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Cellules souches hématopoïétiques normales et cancéreuses : contrôles génétiques et épigénétiques

Responsable
Dr Camille Lobry

Bât. Médecine Moléculaire Niveau 2
Pièce 230

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Frise de présentation (bandeau): 
Cellules souches hématopoïétiques normales et cancéreuses : contrôles génétiques et épigénétiques

Equipe Cellules souches hématopoïétiques normales et cancéreuses : contrôles génétiques et épigénétiques

Cette équipe ATIP/AVENIR est rattachée à l’UMR 1170 Hématopoïèse normale et pathologique

Le maintien des cellules souches hématopoïétiques (HSC) est un processus finement régulé par des facteurs de transcription qui contrôlent leur auto-renouvellement et leur engagement vers la différenciation. Une perturbation de ce processus peut conduire à une transformation cellulaire et à la leucémogenèse. Si la voie de signalisation médiée par l’activation des récepteurs Notch est bien documentée dans le maintien et la différenciation des cellules souches de nombreux tissus, son rôle dans l’hématopoïèse et la leucémogenèse reste mal connu. Dans le tissu hématopoïétique normal, l’inactivation de Notch abroge l’émergence des HSC définitives et la délétion du gène Notch1 supprime la différenciation T. A l’inverse, des mutations activatrices de Notch1 sont centrales dans l’induction de leucémies aigües lymphoblastiques (T-ALL) chez l’homme et la souris.

Nous avons centré nos études sur le rôle de Notch dans les stades précoces de l’hématopoïèse normale et dans la transformation leucémique. Nos résultats ont montré que l’inactivation de Notch dans les progéniteurs multipotents bloque la différenciation granulo-macrophagique et cause in vivo une maladie qui ressemble à la leucémie chronique myélomonocytaire (CMML). Une partie de ces effets sont dus à Hes1, une cible de Notch, qui réprime les facteurs de transcription myéloïdes clés Cebpa et Pu.1. A l’inverse, l’activation de Notch in vivo par des approches génétiques ou in vitro par des ligands recombinants induit la différenciation et l’apoptose de blastes issus de leucémies aigues myéloïdes (AML), et plus particulièrement des cellules initiatrices de leucémie. Nos travaux suggèrent que la signalisation Notch agit comme un suppresseur de tumeur dans les AML et que des molécules activatrices de cette voie pourraient être utilisées en thérapie ciblée. 
Récemment, différents travaux ont montré que le transcriptome humain se compose non seulement d’ARNs codants pour des protéines mais aussi d’ARNs non codants. Parmi ces différents ARNs non codant, les longs ARNs non codant (lncRNA) semblent jouer un role essentiel dans le contrôle de l’expression des gènes  impliqués dans l’homéostasie des cellules souches. Cependant, leur implication dans le contrôle des HSC et de leur transformation en AML demeure inexplorée.

Notre projet de recherche s’articulera autour de 2 axes principaux :

  • Etude des mécanismes moléculaires des fonctions de Notch dans les stades précoces de l’hématopoïèse et les cellules initiatrices des AML.
  • Analyse du rôle des ARN long non codants dans le maintien des cellules souches hématopoïétiques, leur différenciation et leur transformation leucémique. 
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