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Essais cliniques

Les essais cliniques

Cancers de l'enfant et de l'adolescent

Neuroblastome

Titre de l'étude: 
LINES Prise en charge thérapeutique d'enfants atteints de neuroblastome.
Numéro de l'étude: 
CSET 1916
Médecin investigateur: 
Dr Dominique Valteau-Couanet
Indication: 

Neuroblastome de bas risque, de risque intermédiaire et prise en charge de masses surrénaliennes néonatales.

Description: 

Depuis plus que vingt ans, la prise en charge thérapeutique du neuroblastome (NB), le cancer solide extra-cranien le plus fréquent de l’enfant, a pu s’améliorer grâce aux collaborations solides nationales, dans le cadre du groupe « Neuroblastome » de la SFCE, ainsi qu’aux collaborations internationales européennes (SIOPEN, Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique, Europe Neuroblastoma)avec la mise en route de nombreux essais collaboratifs, et en parallèle la création d’une base de données permettant progressivement l’enregistrement de l’ensemble des patients inclus dans des protocoles européens de NB, avec définitions de formes spécifiques selon les différents essais. L’étude européenne LINES (Low and Intermediate Risk Neuroblastoma European Study) regroupe dans un seul protocole les stratégies thérapeutiques pour tous les enfants atteints d’un neuroblastome (NB) de non–haut risque, reparti en différents grands groupes, le risque intermédiaire, le bas risque et les masses surrénaliennes néonatales. Basé sur les résultats des études SIOPEN précédentes (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique, Europe Neuroblastoma studies), le traitement sera stratifié en fonction de paramètres cliniques, radiologiques et biologiques afin de pouvoir améliorer la survie et la survie sans récidive avec une charge de traitement la moins importante possible dans cette population fragile. Le regroupement des différents groupes de traitement dans un seul protocole est justifié : a) Par la rareté de la maladie (510 patients avec un NB de bas risque ou risque intermédiaire attendus dans les pays européen sur 5 ans, dont 410 dans le groupe de bas risque et 100 dans le groupe de risque intermédiaire ; et 100 patients avec une masse surrénalienne néonatale). b) Par l’application de nouveaux critères de stratification et la nécessité d’analyser la faisabilité et la compliance de la détermination des marqueurs cliniques, radiologiques et biologiques d’une manière prospective chez tous les patients. c) Par la probabilité d’une évolution ultérieure de ces critères de stratification avec l’augmentation attendue des connaissances biologiques sur cette maladie et la nécessité de pouvoir effectuer des analyses sur l’ensemble des patients. A. Le protocole LINES-NB de bas risque concerne des enfants souffrant d’un NB de bas risque comme défini ci-dessous, sans amplification de l’oncogène MYCN, sans ou avec signes cliniques menaçants : a) Enfants ≤18 mois avec un NB localisé avec des facteurs de risque définis en imagerie empêchant une exérèse chirurgicale tumorale d’emblée (stade INRG L2). b) Enfants ≤12 mois avec un NB métastatique sans maladie osseuse (stade INRG Ms). Chez ces patients, le traitement sera stratifié selon le profil tumoral pan-génomique. En effet, nous avons récemment démontré qu’un profil pan-génomique tumoral avec des altérations chromosomiques segmentaires (ACS) (c'est-à-dire une altération segmentaire des chromosomes 1p, 2p, 3, 11q et /ou 17q détectée en CGH-array) identifie une population à risque d’une progression ultérieure, plutôt que les marqueurs individuels, indépendamment de l’âge et du stade au diagnostic, et que le profil génomique tumoral est donc un marqueur indépendant d’une survie sans récidive plus faible. Basé sur ces résultats et sur l’observation qu’une régression spontanée peut survenir chez certains patients avec un NB de bas risque, dans l’étude actuelle, le profil génomique sera utilisé pour la stratification thérapeutique : a) La possibilité d’une désescalade de traitement chez des enfants avec un NB de bas risque de stade L2, sans signes cliniques menaçants, sans ACS sur le profil génomique, sera étudiée dans le cadre d’un essai de phase III multicentrique par une randomisation entre un bras de traitement par chimiothérapie standard et une observation tumorale simple, en maintenant la survie globale excellente. b) Le traitement sera intensifié, comparé aux contrôles historiques, dans le cadre d’études non-randomisées multicentriques prospectives, chez des enfants avec un NB de bas risque de stade L2 ou Ms, avec ACS sur le profil génomique, afin d’améliorer la survie sans récidive chez ces patients. B. Le protocole LINES-NB de risque intermédiaire concerne des enfants souffrant d’un NB de risque intermédiaire comme défini ci-dessous : a) Enfants >18 mois avec un NB localisé, sans amplification de l’oncogène MYCN, avec des facteurs de risque définis en imagerie empêchant une exérèse chirurgicale tumorale d’emblée (stade INRG L2). b) Enfants ≤ 12 mois avec un NB métastatique, sans amplification de l’oncogène MYCN (stage INRG M) c) Enfants avec un NB localisé opéré d’emblée, d’exérèse complète, avec amplification de l’oncogène MYCN (stage INRG L1 INSS1). Pour les patients avec un NB de stade L2 > 18 mois, le traitement sera stratifié selon l’analyse histologique : a) Un traitement court et peu intense sera proposé en cas de NB d’histopronostic favorable. b) Le traitement sera intensifié, comparé aux contrôles historiques, dans le cadre d’une étude non randomisée multicentrique prospective en cas de NB d’histopronostic défavorable, afin d’améliorer la survie sans récidive chez ces patients. La même intensité thérapeutique sera faite pour les enfants avec un NB de stade INSS 1 avec amplification de MYCN. c) En cas de maladie métastatique < 12 mois, la durée du traitement sera adapté en fonction de la réponse. C. Pour les patients avec une masse surrénalienne néonatale, l’étude LINES a pour but de démontrer la possibilité de prendre en charge ces enfants sans chirurgie initiale, en observation uniquement. En cas de progression, les enfants seront ensuite traités selon une stratégie thérapeutique standard. En terme d’organisation, la promotion internationale de l’ensemble du protocole LINES est assurée par l’Hôpital LA Fe, Valencia, Espagne. Au niveau national, l’Institut Curie est responsable pour la promotion déléguée du protocole LINES, avec une participation des 25 centres de la SFCE. Le projet a le soutien de la SFCE et du groupe NB de la SFCE. Un financement a été obtenu dans le cadre de l’Appel d’Offre PHRC2010 ainsi que des appels d’offre Enfants et Santé 2008 et 2010. Un financement pour les études biologiques a été obtenu dans le cadre de l’Appel d’Offre PHRC2007. Le protocole LINES est déjà ouvert dans plusieurs pays Européen, avec une mise en évidence du bon fonctionnement des circuits d’enregistrement, d’analyses biologiques et histologiques en temps réel, à partir de la base de données mise en place par SIOPEN.