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Organisation nucléaire et modèles pathologiques


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Pavillon de recherche 1, Niveau 3

Frise de présentation (bandeau): 
Organisation nucléaire et modèles pathologiques

Equipe Organisation nucléaire et modèles pathologiques

Cette équipe est rattachée à l'UMR 8126 Signalisation, noyaux et innovations en oncologie

L’expression génique dépend de la conformation de la chromatine. Les régions chromosomiques transcriptionellement actives sont déterminées par des modifications affectant l’ADN et les protéines de la chromatine. Ces modifications épigénétiques qui n’influencent pas la séquence codante sont réversibles. Les études récentes ont démontré qu’elles jouaient un rôle important dans les maladies génétiques et les cancers. L’expression génique est également régulée par l'organisation de la chromatine à un niveau supérieur. Plusieurs niveaux d'organisation existent dans le noyau cellulaire, au niveaux des nucléosomes, des fibres et des boucles ou domaines. Les chromosomes quant à eux occupent des territoires bien délimités à l’intérieur du noyau. L’équipe s’intéresse aux anomalies de l’organisation chromatinienne, tout particulièrement dans deux pathologies : le lymphome du manteau et la dystrophie facio-scapulo-humérale.

 

Régulations épigénétiques dans le lymphome du manteau

Le lymphome du manteau (LM) est un lymphome de type B développé à partir des cellules du manteau, une couronne de lymphocytes situés à la périphérie du centre folliculaire des ganglions lymphatiques. Ce lymphome se caractérise par une translocation chromosomique constante, t(11;14)(q13;q32). Avec une survie médiane comprise entre 3 et 4 ans, le pronostic associé au LM est plus sombre que pour la plupart des autres lymphomes et aucun traitement ne permet actuellement d’obtenir une rémission complète et durable. La translocation 11;14 provoque une surexpression constante dans les cellules lymphomateuses du gène de la cycline D1 et d’autres gènes de la région 11q13 et ce, quelle que soit la distance entre les gènes et le point de cassure sur le chromosome 11. Le chromosome 11 est situé dans une région périphérique du noyau cellulaire, dans un contexte largement hétérochromatique et donc probablement rétif à la transcription. A l’opposé, le chromosome 14 est situé dans une zone plus centrale du noyau cellulaire qui est considérée comme essentiellement euchromatique et donc propice à la transcription. Nous travaillons sur l’hypothèse que la translocation 11;14 puisse provoquer la transposition de la région 11q13 vers une zone d’euchromatine, déplacement qui serait la cause de l’augmentation générale constatée des niveaux transcriptionnels de gènes présents sur le fragment chromosomique déplacé. Des résultats préliminaires semblent corroborer cette hypothèse. (Figure 1)

Légende Figure 1 : Relocalisation vers le centre du noyau d’un chromosome réarrangé (en jaune) par une translocation t(11;14)(q13;q32) dans un lymphocyte de lymphome du manteau.

 

Chromatine et expression génique dans la dystrophie facio-scapulo-humérale

La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par une atteinte des muscles du visage, des épaules et des bras. La FSHD est l’une des maladies musculaires héréditaires les plus répandues : en France, une personne sur 20 000 en est atteinte. Cette maladie est associée à une diminution du nombre de copies d’une séquence répétée, la séquence D4Z4, localisée dans le locus 4q35 sur le chromosome 4. La fonction potentielle de la séquence D4Z4 reste inconnue à ce jour.

Nous avons analysé la capacité de D4Z4 à moduler la transcription, et montré l’existence d’une séquence activatrice de la transcription au sein de D4Z4. Nous avons aussi démontré que le locus 4q35 contenait un site d’attachement à la matrice nucléaire (MAR) qui sépare la séquence activatrice de D4Z4 et les gènes FRG2, FRG1 et ANT1 situés du côté centromérique sur le chromosome 4 et qui possède des propriétés d’insulateur. Ce site MAR est délocalisé chez les malades (Figure 2) provoquant le passage d’un signal d’activation de D4Z4 vers les gènes voisins (Figure 3).

Légende Figure 2 : Cette image de fluorescence sur halo nucléaire démontre un changement d’organisation de la chromatine. Dans un halo provenant d’une personne normale (en haut) les séquences qui séparent les domaines chromatiniens (en rouge) restent à proximité du squelette nucléaire. Dans un halo préparé à partir de cellules de malade (en bas), une des séquences de séparation chromatinienne - qui correspond à un chromosome anormal - est délocalisée en dehors du squelette.

 

Légende Figure 3 : Organisation du locus 4q35 et l’expression génique dans les cellules normales et chez les patients FSHD. Un site d’attachement à la matrice (MAR) sépare la séquence activatrice de D4Z4 et les gènes situés en amont sur le chromosome 4 dans les cellules normales (en haut). Ce site d’attachement à la matrice est délocalisé chez les malades (en bas) ainsi permettant un passage d’un signal d’activation du D4Z4 vers les gènes voisins.

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