Environ 70 % des cancers du sein expriment des récepteurs alpha de l'œstrogène (ERα), celui est un facteur de transcription régulé par les hormones et impliqué dans la prolifération et la croissance tumorale.  De nombreuses thérapies ont été développé pour antagoniser ce dernier notamment chez les femmes ayant un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs en pré et en post-ménopause.

Cependant, plusieurs mécanismes de résistance aux antagonistes des récepteurs ERα ont été identifié. Parmi ces derniers, les mutations du récepteur aux œstrogène 1 (ESR1) Y537S et ou D538G qui sont retrouvées dans 30% des cas.  Elles lui confèrent une activation indépendante de la liaison à l’œstrogène en faisant ainsi un marqueur de mauvais pronostic.

L’H3B-6545 un antagoniste covalent de première classe administré par voie oral qui mobilise de manière irréversible les récepteurs ERα. Il a montré en préclinique une activité anti-tumorale dans les modèles de cancer du sein porteurs de mutations Y537S homozygotes ou hétérozygotes.
La partie 1a de l’étude H3B-6545 a montré des données intéressantes chez les patientes ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec des récepteurs aux estrogènes positifs (RE+), HER2-négatif. Aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'a été observée à des doses allant jusqu'à 450 mg et 2 DLT ont été observées chez 2 patientes (fatigue de Grade 3 et toxidermie de Grade 3) dans la cohorte de 600 mg. Par conséquent, la dose de 450 mg a été sélectionnée comme la dose recommandée de la Phase 2 (RP2D).

Parmi les patientes ayant déjà participé à l’étude avec une dose de 450 mg, 9 d'entre elles avaient des mutations ESR1 -Y537S dans l'ADN sans cellules (ADNlc) avec une fraction de l'allèle ≥0,5 % (et sans D538G concomitante).
L’objectif de cette nouvelle partie 2 est de mieux caractériser l’efficacité de l’H3B-6545 dans cette population en incluant 14-18 patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec des RE+, HER2-négatif présentant une notamment d’ESR1 LY537S (fréquence allélique ≥ 0.5%) et en l’absence de la mutation ESR1 D538G (fréquence allélique ≥ 0.5%).