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Essais cliniques

Les essais cliniques

Cancers du sein

Cancer du sein métastatique exprimant faiblement HER

Titre de l'étude: 
Destiny-Breast08 D967JC00002 Etude modulaire en ouvert de phase Ib, multicentrique, de recherche et d'expansion de dose, évaluant la sécurité d'emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale du Trastuzumab Déruxtécan (T-DXd) administré en association avec d'autres agents anticancéreux chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 faiblement exprimé au stade métastatique
Numéro de l'étude: 
CSET 3329
Médecin investigateur: 
Dr Arthur GERAUD
Indication: 
  • Cancer du sein triple négatif
  • Cancer du sein RH positif
  • Autres cancers du sein
Description: 

Une étude multicentrique ouverte de phase 1b/2 d'expansion de la dose pour explorer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale du trastuzumab deruxtecan (DS 8201a, T-DXd) en combinaison avec des anticancéreux chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique exprimant faiblement HER2 (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) (DESTINY-Breast08)

Le cancer du sein représente le 2ème cancer le plus fréquent dans le monde et est le plus fréquent chez la femme avec près de 2 Millions de nouveaux cas en 2018. Parmi ceux-ci, 20% sont de type positif Human epidermal growth factor positifs (HER2-positif) et sont caractérisés par une amplification du gène HER2 en hybridation in situ ou une hyperexpression protéique en immunohistochimie.

Cependant, entre 40 et 50 % des patientes atteintes d'un cancer du sein ont des tumeurs à faible expression de HER2 (définies par IHC 1+ ou IHC 2+ et ISH-), ce qui constitue une population hétérogène comprenant à la fois des cancers de type luminal récepteurs aux hormones positifs (RH+) et cancers triple négatifs.

Depuis les années 2000, des thérapies ciblant spécifiquement HER2 ont été développés dans la population HER2+ qui était associée initialement un taux élevé de rechute et une mortalité importante. Elles ont transformé la prise en charge de ces patients dans les situations avancées mais également dans les situations précoces. Parmi ces différentes classes thérapeutiques il existe des anticorps monoclaux (trastuzumab, pertuzumab), des inhibiteurs de tyrosine kinase (lapatinib, neratinib) et plus récemment des anticorps combinés à des agents cytotoxiques tel que le trastuzumab emtansine (T-DM1) et le trastuzumab deruxtecan (T-DXd).

Le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) est constitué d’un anticorps monoclonal anti-HER2, MAAL-9001 ayant la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab associé par un linker à un agent cytotoxique de la classe des inhibiteurs de topoisomerase I le MAAA-1181.  

Le T-DXd a montré une efficacité en monothérapie dans le cancer du sein HER2-positif, avec un taux de réponse objectif de 60% et une médiane de survie sans progressions de 16,4 mois en situation métastatique avancée menant à une approbation accélérée par la FDA américaine en 2019 (Modi et al, 2019).

Il a également montré une efficacité en monothérapie chez des patientes lourdement prétraitées atteintes d'un cancer du sein exprimant HER2 faiblement (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-), avec un taux de réponse objectif de de 37% et une médiane de survie sans progressions de 11,1 mois (Modi et al 2020).

L’évaluation de son association avec d’autres agents anticancéreux est nécessaire pour espérer augmenter son efficacité tout en maintenant un profil bénéfice-sécurité favorable dans cette population.

L'étude DESTINY-Breast08 est une étude ouverte, multicentrique, de phase 1b / 2 visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique exprimant HER2 faiblement (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) surexprimant (RH+) ou non (RH-) les récepteurs aux hormones traités par T-DXd en combinaison avec un autre anticancéreux (capécitabine, durvalumab + paclitaxel, capivasertib, anastrozole, fulvestrant).

L'étude se composera de 4 modules de traitement chacun avec 2 parties :

  • une phase de recherche de dose (partie 1)
  • une phase d'expansion de dose (partie 2), qui utilisera le RP2D déterminé dans la partie 1.


•    Module 1
- Partie 1 (RH+/RH-) : T-DXd + capécitabine
- Partie 2 (RH+/RH-) : T-DXd + capécitabine

•    Module 2
- Partie 1 (RH+/RH-) : T-DXd + durvalumab+ paclitaxel
- Partie 2 (RH-) : T-DXd + durvalumab+ paclitaxel

•    Module 3
- Partie 1 (RH+/RH-) : T-DXd + capivasertib
- Partie 2 (RH-) : T-DXd + capivasertib

•    Module 4
- Partie 1 (RH+) : T-DXd + anastrozole
- Partie 2 (RH+) :  T-DXd + anastrozole

•    Module 5
- Partie 1 (RH+) :  T-DXd + fulvestrant
- Partie 2 (RH+) : T-DXd + fulvestrant

Dans la première partie de chaque module, les combinaisons comprenant du T-DXd seront évaluées chez des patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique exprimant faiblement HER2 (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) en deuxième ligne ou plus (≥2L) pour déterminer la dose recommandée en phase 2 (RP2D).

  • pour les patients ayant une atteinte RH+ : ≥ 1 ligne de traitement antérieur par hormonothérapie avec ou sans traitement ciblé (comme inhibiteurs de CDK4/6, mTOR ou PI3-K), et au moins 1 ligne antérieure de traitement pour un cancer du sein métastatique sont exigées.
  • pour les patients ayant une atteinte RH - :  ≥ 1 ligne antérieure de traitement par chimiothérapie pour un cancer métastatique est exigée

Dans la partie 2 de chaque module, les combinaisons comprenant du T-DXd seront évaluées à la dose recommandée en phase 2 (RP2D) chez des patientes atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique exprimant HER2 faiblement (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-)

  • pour les patients ayant une atteinte RH+ : une seule ligne de traitement antérieur par hormonothérapie avec ou sans traitement ciblé (comme inhibiteurs de CDK4/6, mTOR ou PI3-K) pour un cancer du sein métastatique est autorisée.  Aucune chimiothérapie antérieure dans un contexte de cancer métastatique n’est autorisée
  • pour les patients ayant une atteinte RH-: aucune ligne antérieure de traitement pour un cancer du sein métastatique n’est autorisée (module 2) et 1 seule ligne antérieure de traitement par chimiothérapie pour un CSM est autorisée (module 1 et 3).

L'objectif principal est de mieux caractériser le profil de sécurité des combinaisons et de déterminer les preuves préliminaires de l'activité antitumorale.