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Essais cliniques

Les essais cliniques

Essais précoces

Étude de phase I/II ciblant les mécanismes de résistance de l’EGFR dans le CBNPC (SYMPHONY)

Titre de l'étude: 
BLU-945-1101: Étude de phase I/II ciblant les mécanismes de résistance acquis chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avec mutation de l'EGFR
Numéro de l'étude: 
CSET 3501
Médecin investigateur: 
Dr David PLANCHARD
Indication: 
Cancers bronchiques non à petites cellules
Description: 

Le cancer du poumon est la cause la plus fréquente de décès par cancer dans le monde. En général, les cancers du poumon se divisent en deux principales catégories : le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) qui constitue environ 85 % des cancers du poumon et le cancer du poumon à petites cellules (CBPC).

Environ 75 % des adénocarcinomes du poumon non à petites cellules présentent des altérations génétiques qui favorisent les voies de signalisation RTK/RAS/RAF, notamment les oncogènes pilotes comme EGFR, KRAS, ALK, ROS1, BRAF, MET, NTRK et RET, entre autres.

Les mutations de l’EGFR représentent la mutation de pilote oncogène la plus fréquemment ciblée dans le cancer du poumon. Les deux mutations activatrices les plus fréquemment trouvées dans les tumeurs du CBNPC à mutation de l'EGFR (EGFRm) sont une courte délétion dans l'exon 19 (ex19del) et une mutation faux-sens ponctuelle dans l'exon 21 (L858R). Ces mutations confèrent généralement une sensibilité aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR, de sorte qu'elles constituent aujourd'hui le traitement standard recommandé pour les patients atteints de CBNPC EGFRm.  Bien que les thérapies ciblant l'EGFR aient amélioré les résultats chez les patients atteints de CBNPC à mutation de l'EGFR (EGFRm), la résistance à ces médicaments est inévitable en raison de l'émergence des mutations T790M (mutation de résistance de l'EGFR la plus courante pour les ITK de 1ère et 2ème génération, comme l'erlotinib et l'afatinib) et C797S (mutation de résistance de l'EGFR la plus courante pour les ITK de 3ème génération, comme l'osimertinib). BLU-945, un ITK de l’EGFR novateur administré par voie orale qui cible les mécanismes de résistance acquis induits par T790M et C797S a été mis au point dans le but explicite de surmonter les mutations de résistance qui surviennent après l'utilisation d’ITK-EGFR. De plus, l'association de BLU-945 à des traitements standard tels que l'osimertinib pourrait permettre une activité accrue contre les tumeurs hétérogènes en combinant plusieurs mécanismes d'action, avec la possibilité de prévenir ou de retarder la récidive de la maladie.

Cette étude de première administration à l’Homme (First in human, FIH) est conçue pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité anticancéreuse du BLU-945, administré par voie orale en monothérapie ou en association avec l'osimertinib.

L'étude comprendra une première partie de phase I visant à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase II (DRP2) du LOXO-945 en monothérapie (avec un schéma 1x/jour et 2x/jour) ainsi qu’une partie supplémentaire avec augmentation de dose pour déterminer la DRP2 du BLU-945 associé à l’osimertinib. Les groupes d’extension de la phase II du BLU-945 en monothérapie seront composés de patients atteints de tumeurs hébergeant des profils de mutation spécifiques (mutation T790M et C797S de l’EGFR [groupe 1] ; mutation T790M mais pas C797S de l’EGFR [groupe 2] ; ou mutation C797S mais pas T790M de l’EGFR [groupe 3]). Le groupe d'extension de la phase II de BLU-945 avec osimertinib (groupe 4) comprendra environ 24 patients évaluables, dont au moins 12 créneaux réservés aux patients présentant une mutation T790M et C797S de l’EGFR.

Avancement de l’étude :
L'étude est actuellement en cours au niveau mondial et recrutera environ 190 patients en Amérique du Nord, en Europe et en Asie-Pacifique. Jusqu'en juin 2022, environ 50 patients ont été recrutés dans le monde entier dans la partie de phase I de l'étude en monothérapie.