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GUSTAVE ROUSSY
1er centre de lutte contre le cancer en Europe, 3 000 professionnels mobilisés

Newsletter DITEP

Avril 2018

Edito

L’année 2018 a déjà bien commencé, et je voudrais vous faire part de nos missions pour cette année , nous gardons la volonté de développer des essais précoces pour mettre à disposition de nouveaux médicaments et de nouvelles stratégies thérapeutiques pour nos patients atteints de cancers avancés, en continuant d’accroître notre expertise en médecine de précision et en immunothérapie.

L’année 2017 a été marquée par des évènements importants pour le DITEP :

  • En premier, ma nomination en tant que nouveau Chef de département du DITEP, suite au départ de Jean Charles Soria
  • Ensuite, une activité remarquable avec 460 patients inclus dans nos essais de phase 1, et plus de 400 inclus dans les protocoles MOSCATO-MATCH R et les prescreenings moléculaires ou immunologiques; ceci a été possible grâce au travail et à la motivation de toute l’équipe du DITEP, et aussi grâce à la confiance de nos collègues médecins qui nous confient les patients pour discuter une inclusion en essais précoces.

Pour 2018, je voudrais vous confier ma volonté de maintenir une activité constante, avec un effort toujours renouvelé sur la qualité du travail essais cliniques, et notre volonté de poursuivre de nouveaux défis : nouvelles études, nouveaux protocoles en immunothérapie et en médecine de précision, mais aussi une ambition renouvelée d’être un acteur clé du développement de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dr Christophe Massard
Chef de Département

News

Save the date.

Table ronde sur l’accès à l’innovation en cancérologie.

23 novembre 2018 à Paris.

Interactions

Interactions DITEP et radiologie interventionnelle

radiologie interventionnelle

Le Département d’Innovation Thérapeutique et des Essais Précoces travaille en collaboration étroite avec le service de Radiologie Interventionnelle depuis toujours, et le développement de programmes de médecine personnalisée a intensifié cette collaboration, qui depuis peu s’étoffe à travers l’administration loco-régionale de traitements innovants.

Les essais de médecine personnalisée ont impliqué une optimisation des biopsies en termes de rendement et de timing. Une analyse régulière de la base de données des biopsies a permis de comprendre les facteurs prédictifs de biopsie contributive (EJC 2016) et in fine d’améliorer le rendement biopsique. Un circuit spécifique permettant des délais courts, et l’inclusion d’un grand nombre de patients a été mis en place. Ceci a permis d’inclure près de 2000 patients dans les études MOSCATO 1 et 2, 300 dans MATCH-R et environ 100 dans les autres protocoles de médecine personnalisée.

Un retour en temps réel est transmis à l’ensemble des participants du programme, ce qui s’est rapidement traduit par une amélioration de la qualité et de la rentabilité de ces biopsies.  Cela permet des analyses extensives par NGS et CGH, RNAseq, WES, la création de lignées tumorales et l’analyse des mécanismes de résistance à l’immunothérapie dans un pourcentage croissant de cas (plus de 80% des prélèvements avec un nombre suffisant de cellules tumorales permettant la totalité des analyses).Par ailleurs, de nombreuses publications ont eu lieu dans des journaux à fort impact factor (Genetics in Medicine 2016, EJC 2016, Cancer Discovery 2017) et d’autres sont en cours d’élaboration.
Un des axes prioritaires de développement de l’immunothérapie à Gustave Roussy est l’administration directe en intratumorale d’agents immunomodulateurs. Près de 100 procédures ont été réalisées en HDJ SITEP, dans le cadre d’essais de phase I, dont NIVIPIT (Nivolumab systémique + Ipilumimab intra-tumorale) pour le traitement des mélanomes métastatiques promu par GR, et ISILI (chimiothérapie +/- ipimilumab et agonist de TLR4 en intratumoral) pour le traitement des cancers colorectaux métastatiques qui a été en partie financé par un PHRC national, qui va débuter très prochainement.

Ce succès implique une interaction forte et pragmatique entre les deux équipes qui en pratique peut être représentée par, dans une direction, une activité de biopsie et des injections intra-tumorales réalisées dans les murs de l’HDJ DITEP par les médecins de RI avec un échographe dédié, ou dans l’autre direction, un accès direct au planning de biopsie sous  scanner de l’équipe du DITEP.  

Enfin de nouveaux projets de délivrance intra-tumorale sont en incubation suite à la réflexion commune des deux groupes.

Pr Thierry De Baere
Chef de service d’Imagerie Thérapeutique

Dr Lambros Tselikas
Radiologue Interventionnel

Maud Ngo Camus
Chef de projet Médecine Personnalisée

Focus

L’essor des anticorps conjugués à des cytotoxiques (ADCs)

Les anticorps conjugués à des cytotoxiques (ADCs) ont pris un essor majeur au cours des 10 dernières années dans le traitement des tumeurs solides et hémopathies malignes. Leur développement résulte des progrès réalisés en matière de bioingénierie et d’identification de biomarqueurs.

Les ADCs sont des constructions composées d’un anticorps monoclonal spécifique d’un antigène membranaire tumoral conjugué à un agent cytotoxique via un linker moléculaire (Fig.1). Une fois administré par voie intraveineuse, un ADC va se fixer avec une très forte affinité à sa cible antigénique. Le complexe va ensuite être internalisé par endocytose, et dégradé dans les compartiments lysosomaux permettant la libération de l’agent cytotoxique dans le cytoplasme et induisant la mort cellulaire par inhibition des microtubules ou induction de dommages sur l’ADN (Fig.2). Certains ADCs peuvent également avoir un effet pro-apoptotique direct par inhibition de signaux de transduction intracellulaire, et/ou exercer une cytotoxicité directe par ADCC/CDC.

Les paramètres critiques qui déterminent l’efficacité des ADCs sont la spécificité/accessibilité de la cible tumorale de l’anticorps, la stabilité pharmacocinétique et en particulier du linker, le nombre de molécules cytotoxiques par anticorps (DAR ou Drug to Antibody Ratio, classiquement 3-4, mais parfois beaucoup plus élevé), et enfin la nature du cytotoxique (Payload). Ceux qui sont le plus utilisés actuellement, comme les dérivés de l’auristatine (MMAE) ou de la maytansine (DM1, DM4) sont 100 à 1000 fois plus efficaces que des chimiothérapies conventionnelles. Ces paramètres permettent ainsi d’accroitre considérablement et de façon plus sélective l’exposition des lésions tumorales à des concentrations élevées de cytotoxiques en réduisant la probabilité d’effets indésirables.

A ce jour, plusieurs ADCs ont été approuvés, comme  le brentuximab vedotin pour les lymphomes de Hodgkin CD30+, le gemtuzumab ozogamicin pour les LAM CD33+, l’inotuzumab ozogamicin pour les LAM CD22+, et l’ado-trastuzumab emtansine (T-DM1), pour les cancers du sein HER2+. Plusieurs dizaines d’ADCs sont actuellement en développement clinique dans de nombreuses indications.

Figure 1.

anticorps conjugués à des cytotoxiques (ADCs)

Figure 2

anticorps conjugués à des cytotoxiques (ADCs)

Réf Figures in Targ. Oncol. (2017) 12:719–739

Dr Eric ANGEVIN
Responsable des Partenariats Industriels

Case report

Patient atteint d’un adénocarcinome bronchique métastatique surexprimant CEACAM5, répondeur au SAR408701, un immunoconjugué anti-CEACAM5, dans le cadre de l’essai de phase 1 TED13751

Le SAR408701 est un immunoconjugué cytotoxique anti-CEACAM5 (carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule 5) qui par sa liaison au CEACAM5, surpexprimé à la surface des cellules tumorales, permet l’internalisation d’un agent cytotoxique antimitotique, le dérivé maytansinoïde DM4. Une fois internalisé, le SAR408701 est dégradé et le DM4 est relargué au sein des cellules tumorales aboutissant à la mort cellulaire. La molécule CEACAM5 est plus fréquemment surexprimée dans les cancers du côlon, de l’estomac et les adénocarcinomes bronchiques.  

Nous rapportons ici le cas d’un patient de 45 ans suivi pour un adénocarcinome bronchique métastatique pleural, non muté EGFR, KRAS, BRAF, HER2 ni PI3K, et sans surexpression ALK en immunohistochimie.  Le patient a été traité en première ligne par un doublet de chimiothérapies par cisplatine et pemetrexed, avec une réponse complète.  Suite à une récidive pleurale 5 mois après la fin du traitement, une deuxième ligne par carboplatine et pemetrexed a été administrée, avec progression de la maladie comme meilleure réponse. Dans la cadre d’un dépistage de pré sélection pour une inclusion dans un essai de phase 1 au DITEP,  une immunohistochimie CEACAM5 a été réalisée et a permis de mettre en évidence une surexpression de CEACAM5 chez ce patient avec 80% de cellules marquées 2+/3+.  Le patient a reçu 7 cycles de SAR408701 en intraveineux  tous les 15 jours, avec une réponse partielle à -41.2% comme meilleure réponse après 4 cycles, maintenue à ce jour (figures 1 et 2).  Le patient poursuit actuellement le traitement par le SAR408701. En raison du mécanisme d’action du DM4, les principales toxicités rencontrées était une neuropathie périphérique grade 1 et une kératopathie de grade 2.

Dans l’ère des immunothérapies ciblant les points de restriction immunitaires, le développement de nouvelles immunothérapies, tels que les immunoconjugués, est en plein essor en oncologie.  La recherche clinique permet aujourd’hui l’accès pour les patients à ces thérapies innovantes grâce à l’inclusion dans le cadre d’essais cliniques de phase 1.  Dans notre cas clinique, nous décrivons l’efficacité de l’immunoconjugué anti-CEACAM5 chez un patient atteint d’un adénocarcinome bronchique métastatique surexprimant CEACAM5, chez qui la toxicité reste étroitement surveillée.

Figure 1.  Scanner avant administration du SAR408701 (à gauche) et à 3 mois de traitement (à droite) montrant la réponse partielle scannographique

Scanner, administration du SAR408701

Scanner, administration du SAR408701

Figure 2. Evolution du marqueur ACE en cours de traitement par SAR408701 montrant une réponse biologique.

Evolution du marqueur ACE

Dr Anas GAZZAH
Oncologue DITEP

Publications

Les premières administrations à l’homme

  • SAR125844 (MET tyrosine kinase inhibiteur) dans les tumeurs solides avancées avec une amplification de MET.
    Angevin E, et al. Eur J Cancer. 2017 Dec;87:131-139. Voir le résumé.
  • Vanucizumab (anticorps bispécifique anti-Ang-2/anti-VEGF) dans les tumeurs solides avancées.
    Hidalgo M, et al. Clin Cancer Res. 2017 Dec 7. pii: clincanres.1588.2017. [Epub ahead of print]. Voir le résumé.

Immunothérapie

  • Pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) dans les carcinomes nasopharyngés PD-L1 positifs.
    Hsu C, et al. J Clin Oncol. 2017;35(36):4050-4056. Voir le résumé.
  • Pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) dans les cancers du col de l’utérus PD-L1 positifs.
    Frenel JS, et al. J Clin Oncol. 2017;35(36):4035-4041. Voir le résumé.
  • Pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) dans les carcinomes des glandes salivaires.
    Cohen RB, et al. Am J Clin Oncol. 2018 Feb 21. [Epub ahead of print]. Voir le résumé.

Thérapies ciblées

  • Afatinib (tyrosine kinase inhibiteur) associé au vinorelbine dans les tumeurs solides surexprimant EGFR et/ou HER2.
    Bahleda R, et al. Br J Cancer. 2018 Feb 6;118(3):344-352. Voir le résumé.

Portfolio

Ditep portfolio essais cliniques