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QUELQUES HISTOIRES DES PROGRÈS
QUE NOUS ALLONS VIVRE !

PRÉVENTION PERSONNALISÉE POUR LES PERSONNES À RISQUE

Le développement d’outils technologiques d’imagerie et de biologie extrêmement performants permet aujourd’hui d’envisager pour les années à venir ce qui était impossible d’imaginer il y a 10 ans : l’identification de risques spécifiques, un dépistage encore plus précoce et une prévention ciblée de certains cancers.
C’est le principal objectif de l’Unité de Prévention Personnalisée des Cancers, une unité pilote de prévention ciblée que Gustave Roussy est en train de développer. Elle s’appuie sur les ressources majeures de l’Institut dans les domaines de la biologie, de la médecine de précision et de l’immunothérapie et est ouverte à l’ensemble du territoire de santé de Gustave Roussy.
Amener la médecine personnalisée vers le champ de la prévention des cancers, c’est l’une des évolutions majeures de l’oncologie.

MÉDECINE MOLÉCULAIRE

La médecine moléculaire – ou médecine personnalisée, encore appelée médecine de précision – est fondée sur un diagnostic moléculaire approfondi réalisé pour chaque patient, permettant de mieux comprendre les données génétiques de sa tumeur. En fonction de ce diagnostic, des médicaments ciblés adaptés au profil génétique identifié sont expérimentés. Jusqu’à présent, une tumeur était caractérisée par l’organe qu’elle atteignait et par son stade d’évolution. Avec la médecine moléculaire, elle est également définie par les altérations de ses gènes. L’objectif: proposer à chaque patient les médicaments spécifiquement ciblés sur le profil génétique de sa tumeur. Cette stratégie thérapeutique nécessite d’identifier une ou plusieurs anomalies moléculaires clés, propres à chaque tumeur de chaque patient. Puis de proposer une “thérapie ciblée” qui cible une anomalie moléculaire spécifique. Et enfin d’évaluer rapidement l’efficacité de ces thérapies ciblées. A Gustave Roussy, le plateau technique de biologie et pathologie médicales réalise et développe des tests de détection d’anomalies moléculaires connues ; la plateforme biologique labellisée par l’Institut National du Cancer se consacre au diagnostic moléculaire de mutations très spécifiques ; et la plateforme de génomique fonctionnelle permet la réalisation d’analyses génomiques pour identifier de nouvelles anomalies moléculaires. C’est le Département Innovations Thérapeutiques Précoces de l’Institut – le plus important service en Europe dédié aux essais cliniques de phase 1 et 2 en oncologie – qui permet de donner accès aux patients à de nombreuses molécules innovantes pour des thérapies ciblées. Le plateau d’imagerie, et notamment une technique particulièrement innovante d’échographie de contraste, visualise rapidement l’efficacité d’un nouveau médicament ciblé sur la tumeur. Témoin majeur de cet engagement pour la recherche sur les traitements personnalisés des cancers : la construction en 2013 d’un nouveau pavillon de recherche dédié au programme de médecine moléculaire.

IMMUNOTHÉRAPIE

L’immunothérapie est actuellement l’une des voies de recherche les plus prometteuses en oncologie. Elle consiste à stimuler par différents traitements le système immunitaire afin de lui permettre de combattre les cellules tumorales. Il s’agit donc de réveiller le système immunitaire face au cancer. Différentes thérapies novatrices permettent d’y parvenir notamment dans des pathologies où les traitements classiques (chimiothérapie, chirurgie…) n’étaient pas satisfaisants en termes de rémission et de qualité de vie.Gustave Roussy participe activement par sa recherche translationnelle, clinique et fondamentale, à l’élaboration de traitements novateurs qui font leur preuve désormais.


RÉPARATION DE L’ADN

Gustave Roussy a intégré la réparation de l’ADN – autre voie prometteuse de la recherche en oncologie – dans ses axes principaux de recherche. Le système de réparation de l’ADN permet de maintenir l’intégrité du génome. Lorsqu’il fait défaut, la probabilité d’apparition d’un cancer augmente.
Au sein de l’Institut, plusieurs équipes de recherche fondamentale comme clinique collaborent sur cet axe de recherche. Elles analysent les mécanismes de réparation de l’ADN et les prédispositions génétiques en lien avec une défaillance du mécanisme de réparation de l’ADN afin de trouver des traitements. En ciblant les protéines de la réparation de l’ADN, avec des thérapies ciblées, il est possible d’augmenter l’efficacité d’une chimiothérapie ou de provoquer la mort des cellules tumorales.

GÉNOMIQUE

Depuis 2010, les patients inclus dans les études de médecine moléculaire ont vu leur prise en charge orientée grâce au séquençage de plusieurs dizaines de gènes tumoraux permettant de rechercher des biomarqueurs.
Avec la création au printemps 2014 , en partenariat avec la société Integragen, de la première plateforme de séquençage haut-débit à large échelle, les analyses réalisées permettent d’avoir accès à la séquence et à l’expression de tous les gènes codants de la tumeur. Ceci dans des délais rapides, compatibles avec la prise de décision thérapeutique. Cette exploration exhaustive et sans a priori des tumeurs des patients, selon des critères stricts de qualité compatibles avec les exigences de la recherche clinique, et dans une temporalité qui permet une réactivité thérapeutique forte, sont une évolution majeure du diagnostic moléculaire. Ce portrait moléculaire permet, à terme, de prédire les réponses aux traitements et d’éviter les traitements inutiles, voire contre-indiqués. La prise en charge thérapeutique est mieux orientée et individualisée.

THÉRAPIES CIBLÉES

Les thérapies ciblées, utilisées pour améliorer l’efficacité des traitements contre le cancer, désignent les médicaments utilisés pour bloquer certains mécanismes spécifiques des cellules cancéreuses. Ces thérapies reposent sur une étude et une connaissance approfondie des mutations moléculaires impliquées dans le développement du cancer. Une fois le portrait moléculaire de la tumeur établi, les médecins déterminent la meilleure thérapie qui cible directement les anomalies. Les thérapies ciblées permettent une véritable personnalisation de la prise en charge pour les patients. Après une première étape d’essais cliniques qui a permis de faire la preuve du concept de « médecine personnalisée », les équipes de Gustave Roussy entrent dans une nouvelle phase. Elles sont un formidable espoir contre les cancers.

CRIBLAGE CELLULAIRE ROBOTISÉ À HAUT DÉBIT

Le criblage cellulaire haut débit (screening) consiste principalement à identifier des molécules anticancéreuses qui, par leur mode d’action, induisent une réponse immunitaire permettant d’augmenter l’efficacité de la thérapie. En 2013, Gustave Roussy s’est doté d’une plateforme de criblage cellulaire haut débit de taille industrielle ce qui en fait l’un des centres à la pointe dans le criblage génomique et pharmacologique. Avec cette plateforme, les équipes de Gustave Roussy criblent des collections d’agents chimiques dont certaines proviennent d’instituts étrangers et de banques d’ADN. Le criblage est réalisé sur des lignées de cellules humaines modélisant tous types de cancers. La plateforme haut débit accompagne aussi les essais cliniques en identifiant le mode d’action des molécules thérapeutiques et est ouverte à des collaborations avec des partenaires industriels afin de cribler et caractériser leurs propres collections. Elle peut désormais analyser jusqu’à 20 000 échantillons par jour. L’équipe en charge de la faire fonctionner est constituée de 5 personnes.

PRÉ-CLINIQUE

Le développement de la génomique demande la mise au point de nombreux modèles animaux et également d’alternatives aux modèles animaux. L’introduction de nouvelles molécules chez l’homme nécessite des allers retours entre modèles – les études précliniques – et patients – à travers les études cliniques. Gustave Roussy, en partenariat avec l’Institut Curie, l’entreprise Xentech, le CNRS, a conçu un projet de plateforme de recherche et de développement pré-clinique en oncologie. D’une surface de 5 000 m2, elle aura pour fonction de développer la création et l’expérimentation de modèles, la formation avec l’Université Paris-Saclay, et les développements technologiques en imagerie et en radiothérapie. Cette grande plateforme sera ouverte aux recherches académiques comme aux industriels. Les entreprises de biotechnologie, que le projet Grand Paris va amener sur le site de Gustave Roussy pourront aussi bénéficier d’une telle plateforme, nécessaire pour le développement de la recherche sur le cancer.

RECHERCHE TRANSLATIONNELLE

La recherche translationnelle – ou recherche de transfert – se situe à l’interface entre la recherche fondamentale en laboratoire et la recherche clinique auprès des patients. Son but est d’améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer en transférant rapidement les connaissances issues de la recherche fondamentale vers les patients, et vice versa. A Gustave Roussy, le laboratoire met en oeuvre des projets collaboratifs entre équipes cliniques et équipes de recherche fondamentale. Une grande partie de son activité est dédiée aux essais thérapeutiques et au programme de médecine personnalisée. Par ailleurs, les équipes du laboratoire participent à des projets de recherche fondamentale et à des projets dédiés à l’innovation technologique. Avant toute chose, la mission du laboratoire de recherche translationnelle est d’assurer, au travers de ses domaines d’expertise, le continuum entre recherche cognitive et recherche clinique en visant à transférer le plus rapidement possible les connaissances les plus récentes au bénéfice des patients.

ESSAIS CLINIQUES

Un essai – ou étude – clinique est une étude scientifique réalisée pour évaluer l’efficacité et la tolérance d’une méthode diagnostique ou d’un traitement. La mise en place d’essais cliniques favorise l’accès au traitement le plus pertinent. En cancérologie, les patients en impasse thérapeutique peuvent se voir proposer la participation à un essai clinique. Ils sont pris en charge selon les règles de bonnes pratiques cliniques garantissant de pouvoir mener la recherche biomédicale dans le respect des principes éthiques énoncés dans la Déclaration d’Helsinki, qui notamment définissent le rôle et les responsabilités de chacun des intervenants (promoteur, investigateur …). Pour démarrer un essai clinique l’organisme promoteur doit avoir reçu l’avis favorable d’un Comité de protection des personnes et l’autorisation de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Les traitements entrant dans le cadre d’un essai clinique peuvent concerner de nouvelles molécules ou associations de molécules, de nouvelles façons de les administrer ou de nouvelles techniques de traitement (chirurgie, radiothérapie). La recherche sur les médicaments se divise en deux domaines complémentaires : les essais précoces, dit de phase I et II et les essais avancés, de phase II randomisée et de phase III. Toutes les unités de recherche médicale dans le monde, pour la cancérologie, comme pour d’autres spécialités, s’appuient sur des essais cliniques ou les développent. A Gustave Roussy, 26% des patients sont inclus dans un essai clinique et 369 études sont actuellement en cours.

BIG DATA, RECHERCHE ET SOIN

L’analyse du génome des cellules cancéreuses, désormais accessible en quelques jours à partir d’un prélèvement tumoral, est une rupture technologique qui met à la disposition des médecins un volume d’informations considérable. Ces «big data», dont l’analyse modifie en profondeur la prise en charge du cancer, engendrent un certain nombre de défis. Le premier, c’est la mise en place de nouveaux circuits : le chirurgien ou le radiologue prélèvent des fragments de la tumeur, l’anatomopathologiste valide, le biologiste extrait les acides nucléiques. 9a, c’est le circuit traditionnel. L’analyse du génome des cellules de l’échantillon nécessite en revanche des compétences nouvelles, car il faut extraire de ces données une information pertinente. L’ADN de nos cellules code plus de 20 000 gènes… Un nouveau métier, celui de bio-informaticien, a pour objet d’identifier les altérations de ces gènes dans les cellules malades – le nombre des altérations dans une tumeur donnée varie de quelques-unes à plusieurs milliers. Le bio-informaticien convertit cette masse d’informations en un message que le biologiste valide et transmet au thérapeute. Le défi suivant consiste à choisir, parmi les altérations du génome, celles qui guideront le traitement. Car toutes n’ont pas la même importance : certaines ont un rôle dans l’apparition ou la progression de la tumeur, d’autres non. Les données issues de l’analyse du génome des cellules normales, utilisées comme contrôles, contiennent elles aussi des informations utiles. Elles peuvent révéler une susceptibilité particulière aux effets toxiques d’un médicament, conduisant à l’éviter ou à adapter la dose. Elles pourraient aussi révéler des prédispositions génétiques à d’autres maladies… En pratique, celles-ci ne sont pas recherchées mais ce sujet soulève des questions d’éthique encore non résolues.
Toutes les données générées doivent ensuite être conservées dans les meilleures conditions de sécurité et de confidentialité. Ce qui n’interdit pas de les partager de façon anonyme car la mise en commun de ces données au niveau international est indispensable pour progresser plus rapidement dans la prise en charge efficace des patients.

E-HOSPITAL

Pour faire avancer la recherche, il est impératif de mutualiser les données cliniques et biologiques : la consolidation d’un volume gigantesque d’informations est indispensable, afin de voir émerger des phénomènes qui ne concernent souvent qu’un faible nombre de patients. Ceci prend une valeur particulière dans le contexte actuel de développement de la médecine personnalisée, avec la prise en compte de profils génétiques extrêmement variés des tumeurs.
Créé en juillet 2014, Cancer Core Europe réunit six centres européens : Gustave Roussy, le Cambridge Cancer Center (Royaume-Uni), le Karolinska Institutet (Suède), le Netherlands Cancer Institute (Pays-Bas), le Vall d’Hebron Institute of Oncology (Espagne) et le German Cancer Research Center-National Center for Tumor Diseases (Allemagne). Cancer Core Europe est un réseau. Mais plus encore, il est un hôpital virtuel mutualisant et partageant une masse critique de données. En cancérologie, qui est par nature une discipline où l’interdisciplinarité est très étendue, il est impérieux d’orchestrer la complémentarité des programmes et des savoir-faire et des expertises. 60 000 nouveaux cas, 300 000 traitements, 1,2 million de consultations, plus de 1 500 essais cliniques : avec ce volume annuel d’activité, Cancer Core Europe représente une force de frappe pour mener au plus haut niveau la lutte contre le cancer.

CHIRURGIE ROBOTIQUE

Une chirurgie moins invasive et moins traumatisante pour un maximum de patients atteints de cancers ? C’est possible grâce à la chirurgie robotique. Les bénéfices pour le patient sont une durée d’hospitalisation réduite, des douleurs post-opératoires diminuées, moins de risques d’infection, moins de probabilités de transfusion sanguine, un temps de rétablissement beaucoup plus court avec un retour plus rapide à la maison et à une activité normale.
Avec l’arrivée en 2014 du robot chirurgical de dernière génération da Vinci Xi, au sein de son bloc opératoire, Gustave Roussy apporte une meilleure qualité de vie à ses patients et un maximum de confort dans leur prise en charge.
L’Institut développe la chirurgie robotique dans plusieurs disciplines : la chirurgie gynécologique et la chirurgie digestive, la chirurgie ORL et cervico-faciale, la chirurgie reconstructrice (mammaire entre autres, mais aussi la chirurgie des sarcomes). Au total, ce sont environ 450 interventions par an qui sont éligibles à la chirurgie robotique à Gustave Roussy.

RADIOCHIRURGIE EN AMBULATOIRE

La radiochirurgie se définit comme une radiothérapie ciblée de très haute précision, délivrée en une ou quelques séances, minimisant l’exposition des tissus sains, mêmes très proches du rayonnement. Elle permet de traiter ou de retraiter de façon radicale des tumeurs inaccessibles à la chirurgie classique ou trop proches d’organes sensibles. Inauguré en avril 2012, le Novalis Tx de Gustave Roussy est équipé d’une imagerie 3D embarquée qui permet de visualiser la tumeur et de la différencier des tissus sains et organes environnants. Il peut aussi prendre en compte les mouvements respiratoires et autres mouvements corporels du patient. Comme il n’impose pas la pose d’un cadre vissé dans le crane, les patients ne sont jamais hospitalisés pour leur traitement, celui-ci durant 20 à 25 minutes en moyenne. A Gustave Roussy, les premiers patients qui ont bénéficié de cette technologie étaient atteints de tumeurs cérébrales primitives (bénignes ou malignes) ou de métastases cérébrales. Aujourd’hui, les indications ont été élargies et des patients atteints de tumeurs du poumon, du foie, de la moelle ou de la prostate y ont également accès.

SOINS PALLIATIFS RENFORCÉS

L’une des angoisses des personnes en matière de fin de vie est de ne pas pouvoir bénéficier de soins palliatifs. Faire de la médecine personnalisée une médecine de la personne et améliorer la prise en charge du patient dans toutes ses dimensions, à chaque étape de la maladie, cela concerne aussi la prise en charge de la fin de vie. C’est pourquoi une unité de soins palliatifs aigus va être créée à Gustave Roussy, en complément de l’équipe mobile déjà existante. Cette unité mettra à disposition du patient l’ensemble des compétences des équipes des soins de support et du plateau technique de l’Institut pour obtenir une stabilité clinique et psychologique du patient. Une structure d’accompagnement de la fin de vie est en cours de création sur le 2ème site de Gustave Roussy, l’hôpital de Chevilly-Larue où des lits de soins de suite permettent déjà d’accueillir des séjours prolongés.

PARCOURS PATIENTS COORDONNÉS, INTERACTIFS ET PERSONNALIÉS

Avec les progrès thérapeutiques, le cancer est devenu dans de nombreux cas une maladie chronique. Cette tendance va s’accentuer avec le développement des thérapies ciblées et de l’ambulatoire, conduisant à assurer une partie de la prise en charge en proximité ou au domicile des patients et à multiplier les intervenants.
La prise en charge du patient sera de plus en plus coordonnée entre différents acteurs de soins (médecins et infirmières hospitaliers, médecins généraliste, pharmaciens de ville, infirmière libérale) personnalisée et interactive.
Les technologies de l’information sont un élément-clé de la politique de développement des parcours. Dossier patient informatisé, portail dédié, gestion des données patients, applications de suivi et de coordination,… L’accessibilité numérique doit aider à produire une information partagée, en temps réel, entre les professionnels de santé et avec les patients. A Gustave Roussy, le projet expérimental Capri prévoit le développement de deux portails internet, l’un pour les patients, et l’autre pour les professionnels libéraux. Ils viennent renforcer le suivi des patients à distance, pour améliorer la pertinence des venues à l’hôpital. Au coeur de la coordination, émerge également un nouveau métier : celui d’infirmière clinicienne. Ces infirmières pourront contribuer à anticiper les besoins du patient, améliorer son orientation en amont d’une hospitalisation et à la sortie du patient, faire le lien entre les professionnels, renforcer les actions éducatives vis-à-vis du patient et de son entourage, et faciliter ainsi la coordination de son parcours de soins.

LA RECHERCHE INTÉGRÉE

Dans la logique de la coordination des différents types de recherche aux soins, la recherche elle-même ne doit-elle pas s’appuyer sur une stratégie combinée, facilitant les échanges et la transdisciplinarité, permettant une meilleure lisibilité et favorisant les échanges avec la recherche internationale ? A Gustave Roussy, une révolution de fond est en marche avec la conceptualisation d’un centre de recherche complètement intégré accueillant les diverses formes de recherche : du fondamental à la clinique, de l’épidémiologie aux sciences humaines et sociales, des bio-statistiques à la bio-informatique et à la biologie des systèmes, de la biophysique à la technologie ! Un centre rassemblant toutes les équipes de recherche, en lien permanent avec l’hôpital et les patients, en interaction avec son environnement et le développement économique du territoire. C’est bien la création d’un écosystème unique autour de la recherche sur le cancer et les thérapies innovantes qui se dessine ici… A horizon 2020.