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1er centre de lutte contre le cancer en Europe, 3 000 professionnels mobilisés

Oncogenèse et résistance à l’apoptose dans les lymphomes B

Responsable
Dr Joëlle Wiels

Secrétariat
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Pavillon de recherche 1, Niveau 3, pièce 333

 

Frise de présentation (bandeau): 
Oncogenèse et résistance à l’apoptose dans les lymphomes B

Equipe Oncogenèse et résistance à l’apoptose
dans les lymphomes B

Cette équipe est rattachée à l’UMR 8126 « Signalisation, Noyaux et Innovations en oncologie »

Le virus d'Epstein-Barr (EBV) est un γ-herpes virus oncogénique qui est associé à plusieurs types de lymphoproliférations malignes B parmi lesquelles on trouve le lymphome de Burkitt et le syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Le lymphome de Burkitt est un excellent modèle pour étudier l’oncogenèse car il associe plusieurs types d’événements moléculaires (activation de l’oncogène c-MYC après translocations chromosomiques, activation de la PI3K, inactivation du suppresseur de tumeur p53 …) à des mécanismes complexes d’oncogenèse virale. En effet, dans tous les types de cellules tumorales infectées, EBV est présent sous forme épisomale et des protéines virales dites « de latence » sont alors exprimées de manière variable.
Trois grands types de latence sont classiquement observés :

  •  la latence I où seule la protéine nucléaire EBNA-1 est exprimée ;
  •  la latence II où EBNA-1 et les protéines membranaires LMP1 et LMP2 sont présentes ;
  •  la latence III où toutes les protéines de latence (six nucléaires et trois membranaires) sont exprimées.

Lorsqu’elles sont infectées par EBV, les cellules de Burkitt sont très majoritairement en latence I. Par ailleurs, un sous type d’EBV présentant une délétion de son génome a été décrit dans 15 à 20% des biopsies de Burkitt. Les PTLD, quant à eux sont très majoritairement en latence III et EBV est le principal agent transformant de ces cellules. Bien que ces protéines virales aient déjà été très largement étudiées, il reste encore de nombreuses inconnues concernant leur rôle dans l’oncogenèse.
Nos objectifs consistent à décrypter les voies de signalisation de l'apoptose déclenchée dans ces cellules tumorales lymphoïdes par divers stimuli.
Nous nous intéressons notamment à la mort cellulaire observée après fixation de différents ligands sur l’antigène Gb3/CD77, un glycosphingolipide très fortement exprimé à la surface des cellules de Burkitt, ainsi qu’à celle induite par la réactivation de p53 après traitement par des molécules qui déstabilise le complexe p53/MDM2.

En parallèle, nous cherchons à mieux comprendre le rôle de certaines protéines d’EBV dans les mécanismes de résistance à l’apoptose des cellules de Burkitt et des PTLD, mécanismes qui sont impliqués à la fois dans le processus de cancérogenèse et dans la résistance des cellules tumorales aux traitements. Dans ce cadre nous nous intéressons plus spécifiquement à la protéine LMP1 et à une forme tronquée d’EBNA-LP.

Enfin, dans le but de contourner ces résistances à l’apoptose, nous utilisons des molécules qui ciblent des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Nous testons, d’une part, les effets d’une molécule déjà développée (ABT-737) sur des cellules de Burkitt et des PTLD en culture in vitro et sur des modèles de souris xénogreffées et, d’autre part, nous avons mis en place une collaboration avec des chimistes pour tester des nouvelles molécules qu’ils ont développées.

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