Villejuif, le 21 avril 2026
Cancer Cell
Une étude française perce le mécanisme d’action d’un médicament innovant chez des patients atteints d’un cancer du poumon au stade avancé
L’étude française ICARUS-LUNG01, publiée le 17 avril dans la revue Cancer Cell par des médecins-chercheurs de l’Inserm, l’Université Paris-Saclay et Gustave Roussy, apporte des éléments de réponse sur la manière dont un nouvel anticorps conjugué (ADC), nouvelle génération de médicaments capables de délivrer une substance toxique directement au cœur des cellules cancéreuses, agit sur les tumeurs pulmonaires. Menée auprès de 100 patients en situation d'échec thérapeutique, elle montre non seulement une efficacité encourageante mais identifie aussi des pistes biologiques permettant de prédire quels patients sont les plus susceptibles de répondre au traitement.
Le cancer du poumon demeure l'une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde. Dans la grande majorité des cas, il s'agit d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), qui représente environ 85 % des diagnostics. Malgré les avancées considérables de ces dernières années (immunothérapie et thérapies ciblées) de nombreux patients demeurent en impasse thérapeutique. Après échec des traitements standards, les options disponibles restent peu nombreuses et d'efficacité limitée.
Les ADC : une technologie de ciblage de nouvelle génération
Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment les anticorps conjugués (Antibody-Drug Conjugates, ou ADC), constitue une nouvelle voie en oncologie thoracique. Le datopotamab-deruxtecan (Dato-Dxd) est un traitement innovant qui associe un anticorps capable de reconnaître et de se fixer sur une cible précise à la surface des cellules cancéreuses, la protéine TROP2, à un agent anticancéreux puissant, le deruxtecan qui provoque des dommages à l'ADN, puis la mort cellulaire. TROP2 est une protéine particulièrement intéressante car elle est surexprimée à la surface des cellules tumorales dans environ 80 % des cancers du poumon[1], ce qui en fait une cible de choix.
Une fois fixé sur sa cible, le complexe pénètre à l'intérieur de la cellule tumorale et y libère directement sa charge thérapeutique afin de la détruire de manière ciblée.
Le Dato-Dxd a reçu une autorisation accélérée de la FDA, agence américaine du médicament, en juin 2025. Il est indiqué pour les les patients atteints d'un CPNPC avancé ou métastatique présentant une mutation de l'EGFR, ayant déjà reçu un traitement ciblant l'EGFR et une chimiothérapie à base de platine.
Contexte et design de l'étude ICARUS-LUNG01
Même si ces nouveaux traitements sont de plus en plus utilisés, il reste difficile de prédire quels patients en bénéficieront et pourquoi certains ne répondent pas, en raison de la complexité de leur mode d’action, probablement influencé par de multiples facteurs.
Pour mieux comprendre ces mécanismes, des études spécifiques avec des analyses répétées au cours du temps sont nécessaires afin de suivre l’évolution de la maladie et comprendre l’effet du traitement au niveau cellulaire et ses interactions avec l’environnement tumoral.
Dans ce contexte, ICARUS-LUNG01 est une étude clinique française multicentrique, promue par Gustave Roussy et conduite dans huit centres sous la direction du Pr David Planchard, Chef du comité de pathologie thoracique de Gustave Roussy, professeur associé à l’Université Paris-Saclay. Elle visait à évaluer le bénéfice clinique du Dato-Dxd, un anticorps conjugué anti-TROP2, chez des patients atteints de cancer du poumon avancé en rechute après plusieurs lignes de traitement, à en déterminer le profil de tolérance et à identifier les biomarqueurs de réponse ou de résistance. Elle s’inscrit dans le programme ICARUS, promu par Gustave Roussy dirigé par la Dr Barbara Pistilli, Cheffe du comité de pathologie mammaire de Gustave Roussy et par Guillaume Montagnac, directeur de recherche Inserm à Gustave Roussy et réalisé dans le cadre du programme UNLOCK, en collaboration avec le laboratoire Daiichi-Sankyo.
L'étude a inclus 100 patients porteurs d’un cancer du poumon métastatique qui recevaient une perfusion intraveineuse de Dato-Dxd toutes les trois semaines. Des biopsies tumorales étaient réalisées à trois moments clés : avant le début du traitement, en cours de traitement (à la semaine 3 ou 6), et en fin de traitement. La durée médiane de suivi des patients dans l’étude est de 21,5 mois.
Une efficacité notable chez des patients en échec thérapeutique
Le Dato-Dxd a permis d’obtenir une réponse chez 26 % de l’ensemble des patients, davantage chez les patients présentant un cancer pulmonaire de type non épidermoïde (réponse de 30,5%) par rapport aux patients avec un cancer de type épidermoïde (réponse de 5.6%).
Une amélioration de la survie sans progression ainsi que de la survie globale a été observée chez les patients atteints de cancer du poumon non épidermoïde, comparativement aux patients atteints de carcinome épidermoïde.
Sur le plan de la tolérance, 24 % des patients ont présenté un événement indésirable (grade 3 ou plus) lié au traitement. Les deux effets indésirables les plus fréquents (grade 1 et 2) étaient la stomatite (48 %) et les nausées (47 %).
Ces résultats sont cohérents avec ceux obtenus chez près de 600 patients dans le cadre de l'étude de phase III TROPION-Lung01, qui a comparé le Dato-DXd à une chimiothérapie au docétaxel chez des patients prétraités avec un cancer du poumon non à petites cellules avancé.
Comprendre les mécanismes de réponse et de résistance
Au-delà des résultats d'efficacité, ICARUS-LUNG01 s’est également intéressé à comprendre pourquoi certains patients répondent au traitement, tandis que d’autres n’y répondent pas. Les analyses réalisées (intelligence artificielle ainsi que sur des approches de génomique, transcriptomique ou protéomique spatiale) à partir des biopsies prélevées avant, pendant et après le traitement ont permis de générer des données biologiques riches, contribuant à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents. Les techniques utilisées reposaient sur la pathologie digitale assistée par intelligence artificielle développée par CentraleSupélec, ainsi que sur des approches de génomique, de transcriptomique, et de protéomique spatiale.
Les analyses tumorales avant et pendant le traitement suggèrent que la résistance au Dato-DXd pourrait être associée à deux facteurs principaux : d’une part l'absence de TROP2 à l’intérieur des cellules tumorales ; et d’autre part, l'activation précoce des voies de réparation de l'ADN sous traitement. Une meilleure compréhension de la dynamique intracellulaire de TROP2 pourrait permettre, à terme, de mieux sélectionner les patients susceptibles de répondre aux thérapies par anticorps conjugués.
À l'inverse, l'activation de voies liées à l'immunité a été corrélée à une meilleure réponse thérapeutique. Le Dato-DXd ne se contenterait pas d'attaquer les cellules cancéreuses, il semble également capable de stimuler les défenses immunitaires du patient contre la tumeur. Ainsi, il ne s’agirait pas uniquement d’une chimiothérapie ciblée. En endommageant l’ADN des cellules cancéreuses, le traitement entraîne la libération de fragments cellulaires agissant comme des signaux d’alerte. Ces débris sont détectés par le système immunitaire, déclenchant une réponse inflammatoire favorable à l’activation des cellules immunitaires.
« Cet essai français a non seulement démontré l'activité du Dato-DXd dans une population en impasse thérapeutique, mais a aussi posé les jalons d'une médecine de précision fondée sur des biomarqueurs. Les résultats, en particulier le bénéfice marqué chez les patients présentant des tumeurs pulmonaires de type non épidermoïdes ainsi que l’identification de profils biologiques associés à la réponse, ouvrent des perspectives concrètes pour améliorer la sélection des patients et optimiser les stratégies thérapeutiques dans les années à venir. » concluent le Pr Planchard et la Dr Pistilli.
Source
Efficacy, safety and biomarker analysis of datopotamab deruxtecan in advanced non-small cell lung cancer: ICARUS-LUNG01 phase-2 study
Cancer Cell, 17 avril 2026
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.017
David Planchard, Nathalie Cozic, Maria Fernanda Mosele, Noemie Corcos, Loic Le Bescond, Yoann Pradat, Maria RosaGhigna, Ghada Nachabeh, Alexia Alfaro, Cyril Catelain, Bastien Job, Fathia Mami-Chouaib, Severine Badel, Stephanie Corgnac, Françoise Farace, Marianne Oulhen, Patricia Kannouche, Diep Thi Ngoc Tran, Nathalie Droin, Marie Wislez, Christos Chouaid, Hubert Curcio, Sophie Cousin, Celine Mascaux, Jacques Cadranel, Margaux Geier, Rasha Cheikh-Hussin, Pierre Guyader, Nicholas Signolle, Karine Godefroy, HuguesTalbot, Maria Vakalopoulou, Stergios Christodoulidis, Elsa Bernard, Yves Koudou, Valerie Camara, Abdelhafidh Belarkemi, Alexis Klein, Jean Philippe Morretton, Philip East, Rachel Chiaverelli, Ricardo Zwirtes, Stefan Michiels, Fabrice Barlesi, Fabrice André, Guillaume Montagnac & Barbara Pistilli
[1] [1] Liu X, Deng J, Yuan Y, Chen W, Sun W, Wang Y, Huang H, Liang B, Ming T, Wen J, Huang B, Xing D. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108296. Epub 2022 Oct 5.
