Programme INSPIRE : Développer des organoïdes pour décrypter les mécanismes liés aux métastases et à la résistance aux traitements dans les cancers pédiatriques

Les cancers pédiatriques demeurent la première cause de décès par maladie chez les enfants et les adolescents dans de nombreux pays, avec près de 400 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année dans le monde.

Si les progrès thérapeutiques ont permis d’améliorer la survie dans certains cancers, les formes à haut risque restent difficiles à traiter. Dans ces situations, les rechutes et les métastases sont responsables de la majorité des décès, reflétant des mécanismes de résistance aux traitements encore mal compris. 

Les cancers pédiatriques présentent des caractéristiques biologiques spécifiques. Les traitements développés chez l’adulte, notamment les immunothérapies, montrent une efficacité limitée chez l’enfant. Cette différence s’explique en partie par la nature des tumeurs, mais aussi par des particularités du système immunitaire et de l’environnement tumoral. 

Aujourd’hui, les recherches mettent en évidence le rôle central du micro-environnement tumoral, c’est-à-dire l’ensemble des cellules qui entourent la tumeur. Dans les cancers pédiatriques, cet environnement peut freiner l’action du système immunitaire et limiter l’efficacité des traitements. 

Parmi ces cellules, les macrophages jouent un rôle clé. Normalement impliqués dans la défense de l’organisme, ils peuvent être détournés par la tumeur et contribuer à bloquer la réponse immunitaire, favoriser la résistance aux traitements et la dissémination des cellules cancéreuses, provoquant la formation de métastases. 

Malgré leur importance, le rôle précis des macrophages dans les cancers pédiatriques reste mal compris. L’un des principaux obstacles est l’absence de modèles expérimentaux capables de reproduire fidèlement la complexité des tumeurs humaines et leur environnement.

Le programme médico-scientifique INSPIRE, pour INtegrated Systems of Patient-derived models to Investigate tumor dissemination and Resistance to immunothErapies in pediatric cancers, a pour ambition de mieux comprendre le rôle des macrophages dans la progression des cancers pédiatriques et dans les mécanismes de résistance aux traitements.

• L’un des objectifs centraux du programme est de caractériser, de manière extrêmement précise, les interactions entre les cellules tumorales et leur environnement immunitaire, en particulier avec les macrophages, et de déterminer comment ces interactions évoluent au cours du temps et selon les organes concernés.

• INSPIRE poursuit également un objectif spécifique d’analyse des mécanismes de dissémination tumorale. Il s’agit de comprendre comment les cellules cancéreuses acquièrent la capacité de migrer, de coloniser de nouveaux tissus et de s’y adapter, en interaction avec les micro-environnements locaux.

• Au-delà de la compréhension fondamentale, le programme vise à identifier des leviers d’action thérapeutiques. En mettant en évidence les voies de signalisation et les interactions cellulaires impliquées dans la résistance et les métastases, INSPIRE ambitionne de faire émerger de nouvelles cibles et d’orienter le développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces dans les cancers pédiatriques.

Pour atteindre ces objectifs, INSPIRE s’appuie sur le développement de modèles expérimentaux de nouvelle génération, issus de cellules de patients. 

À partir de prélèvements de tissus tumoraux, de cellules cutanées et de cellules sanguines, les chercheurs recréent en laboratoire des organoïdes, des structures en trois dimensions qui reproduisent les caractéristiques d’une tumeur. Ces modèles peuvent être considérés comme de véritables avatars de la maladie propres à chaque patient, permettant d’étudier son évolution et sa réponse aux traitements dans des conditions proches de la réalité.

Cette approche s’appuie sur une expertise développée à Gustave Roussy, notamment au sein de l’équipe du Pr Florent Ginhoux, qui a montré qu’il était possible d’intégrer des cellules immunitaires dans ces modèles afin de reproduire fidèlement le micro-environnement tumoral. 

L’une des spécificités du programme INSPIRE est de ne pas se limiter à la tumeur seule, mais de reconstruire aussi son environnement. Les organoïdes sont ainsi enrichis en cellules du système immunitaire, en particulier des macrophages, afin de reproduire au plus près les interactions qui existent dans le corps humain. Ces cellules sont générées à partir des mêmes échantillons que ceux utilisés pour créer la tumeur. On obtient ainsi des modèles entièrement issus d’un même patient, dans lesquels toutes les cellules se reconnaissent et interagissent comme elles le feraient réellement. Cette approche permet de recréer en laboratoire un environnement tumoral beaucoup plus fidèle à la réalité.

Le programme va plus loin en développant des systèmes multi-organes, dans lesquels plusieurs organoïdes représentant différents tissus sont mis en interaction. Ces dispositifs permettent de modéliser les processus de dissémination tumorale à l’échelle de l’organisme, en reproduisant les échanges entre organes et les conditions favorisant l’implantation des métastases. 

L’ensemble de ces modèles est analysé à l’aide de technologies avancées, notamment des approches de séquençage à cellule unique et des analyses spatiales, qui permettent de caractériser précisément les populations cellulaires, leurs fonctions et leurs interactions au sein des tissus.

Au-delà de son ambition de compréhension des mécanismes fondamentaux, INSPIRE s’inscrit dans une logique translationnelle, avec l’objectif de transformer ces connaissances en avancées cliniques.

Les modèles développés dans le cadre du programme offrent un cadre particulièrement adapté pour tester de nouvelles approches thérapeutiques, dans des conditions proches de la réalité des patients. Ils permettront notamment d’évaluer l’impact de stratégies visant à moduler le micro-environnement tumoral ou à cibler spécifiquement les fonctions pro-tumorales des macrophages.

À terme, ces travaux pourraient contribuer à mieux stratifier les patients, à adapter les traitements en fonction des caractéristiques biologiques de leur tumeur et à améliorer l’efficacité des approches thérapeutiques existantes.

En s’appuyant sur des technologies de pointe et sur une approche intégrée de la biologie des cancers pédiatriques, le programme INSPIRE vise ainsi à ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des enfants atteints de cancers agressifs et résistants.