L’espoir de nouvelles thérapeutiques grâce au séquençage du génome tumoral

Villejuif, le 17 mars 2022

Enfants et adolescents en rechute d'un cancer

L’espoir de nouvelles thérapeutiques grâce au séquençage du génome tumoral

Analyser l'ensemble des gènes codants de la tumeur (Séquençage des exons) pour trouver une ou plusieurs anomalies des gènes tumoraux permet non seulement de mieux comprendre la maladie pour mieux la traiter, mais aussi d’orienter les enfants et adolescents vers de nouvelles options de traitement au moment de la rechute. C’est ce que démontre l’étude MAPPYACTS, grand essai européen mené dans 4 pays, promu par Gustave Roussy et coordonné par la Dr Birgit Geoerger, oncopédiatre à Gustave Roussy et la Dr Gudrun Schleiermacher, oncopédiatre à l’Institut Curie. 
Présentés le 12 avril prochain au congrès annuel de l’AACR par le Dr Pablo Berlanga, oncopédiatre à Gustave Roussy, et publiés en amont dans la revue Cancer Discovery, les résultats finaux de MAPPYACTS posent les bases de l’accès à une médecine personnalisée de précision pour les plus jeunes atteints de cancer quand le traitement classique a échoué. La pérennisation du séquençage du génome entier en routine clinique est dorénavant assurée grâce au plan Médecine France Génomique 2025. 

Publication avancée en ligne le 16 mars dans Cancer Discovery : https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-21-1136
 
Le taux de guérison des cancers survenant pendant l’enfance ou l’adolescence dépasse les 80 %. Cependant, en cas de rechute ou de résistance au traitement standard, les options thérapeutiques sont limitées et le cancer reste la première cause de décès par maladie chez l’enfant et l’adolescent. Permettre aux plus jeunes d’avoir accès à l’innovation thérapeutique reste un enjeu majeur dans la prise en charge de leur maladie.
Pour un patient, séquencer le génome de sa tumeur aide aujourd’hui à orienter les décisions thérapeutiques. C’est la médecine de précision. L’agrégation de tous ces séquençages permet aux chercheurs de mieux comprendre le cancer et de rechercher de nouvelles voies thérapeutiques.

MAPPYACTS est un programme de recherche clinique dont l’objectif était d’étudier les caractéristiques génétiques des tumeurs ou des leucémies d'enfants et adolescents qui n'ont pas répondu ou qui ont récidivé après le premier traitement, afin de les orienter vers de nouveaux médicaments, notamment les thérapies ciblées. 

Cette étude internationale et prospective de médecine de précision a inclus 787 patients âgés de 6 mois et plus entre février 2016 et juin 2020 en France, Italie, Irlande et Espagne. Tous étaient atteints d’une tumeur maligne ou leucémie, en rechute ou réfractaire après le premier traitement standard. 

Pour définir le profil moléculaire du cancer au moment de la rechute et savoir si les variations génétiques sont spécifiques de la maladie, le séquençage de l’ensemble du génome a été réalisé à partir d’une biopsie de tissus tumoraux et comparé au séquençage d’un tissu normal du patient. Ces analyses ont pu être réalisées grâce à l’expertise des biologistes contribuant au programme. L’objectif était de discuter des résultats du séquençage dans le cadre d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) moléculaire nationale afin de recommander, lorsque c’était possible, un traitement sur-mesure adapté à chaque patient, soit déjà autorisé, soit évalué dans le cadre d’un essai clinique. 

Les résultats du séquençage ont aussi alimenté une base de données moléculaires et 50 projets de recherche sont actuellement en cours afin de mieux comprendre les cancers de l’enfant et de l’adolescent en utilisant les données de MAPPYACTS. 

Déterminer le traitement ciblé le plus adapté 

L’analyse de l’ensemble des gènes de la maladie par séquençage haut débit a permis de trouver chez 69 % des patients (432 patients sur les 632 qui avaient pu avoir le séquençage de leur tumeur) une ou plusieurs anomalies susceptibles d’être spécifiquement ciblées par un nouveau médicament.
Près d’un tiers (30 %) de ces patients ont ainsi pu bénéficier d’une nouvelle proposition thérapeutique après discussion en RCP moléculaire nationale et ont reçu au moins une thérapie ciblée, soit seule, soit en combinaison avec une chimiothérapie ou une autre thérapie ciblée. Plus de la moitié (57 %) de ces traitements innovants étaient administrés dans le cadre de l’essai thérapeutique européen AcSé-ESMART. 
Le taux de réponse (régression tumorale) de tous les patients ayant reçu une thérapie adaptée à leur profil génomique était de 17 %, et 41 % présentaient une stabilisation de la maladie. Le taux de réponse s’élevait à 38 % lorsque le médicament administré avait un niveau de preuve très élevé de son efficacité tel que défini par l’échelle ESCAT de l’ESMO qui a été adaptée à la situation pédiatrique pour cette intention.

Ce grand essai international de médecine de précision MAPPYACTS démontre que le séquençage du génome tumoral chez les enfants et adolescents est non seulement faisable en clinique mais qu’il apporte une ressource thérapeutique supplémentaire au moment de la rechute. Il a installé la médecine de précision dans la prise en charge des enfants et adolescents atteints de cancer. Surtout, ces modifications du génome actionnables par un médicament présentant un très haut niveau de preuve devraient être recherchées dès le diagnostic.

Par ailleurs, cette initiative démontre l’importance de développer des essais cliniques pédiatriques évaluant des thérapies innovantes afin de pouvoir proposer davantage d’options de traitement. Avec d’ores et déjà deux des 12 plateformes déployées sur le tout le territoire, le plan Médecine France Génomique 2025 permet aujourd’hui le séquençage du génome entier dans le cadre du soin pour une prise en charge diagnostique et thérapeutique personnalisée lors d’une rechute ou en cas d’échec thérapeutique pour les adultes et tous les enfants et adolescents en France. 

Une première étape vers la biopsie liquide chez les enfants et adolescents

Une biopsie liquide est une prise de sang dans laquelle on retrouve des fragments d’ADN (donc de gènes) provenant des cellules tumorales du patient. Geste simple, la question est de savoir si la biopsie liquide pourrait un jour se substituer à la biopsie tumorale. 

Dans le cadre d’une recherche du programme MAPPYACTS, les médecins-chercheurs ont ainsi évalué la biopsie liquide chez 225 des jeunes patients atteints de tumeurs en dehors du système nerveux central pour rechercher les modifications dans l’ADN tumoral circulant. Aucune décision thérapeutique n’a été prise à partir des résultats de cet examen. 

Le séquençage a pu être réalisé avec succès sur l’ADN tumoral circulant de 56% (128/225) de ces patients, et 76% des altérations actionnables présentes dans la tumeur ont été retrouvées dans la biopsie liquide. Les médecins-chercheurs ont découvert ainsi 94 mutations potentiellement exploitables, parmi lesquelles 35 n’avaient pas été détectées lors du séquençage du tissu tumoral. Outre le fait que la biopsie liquide pourrait épargner une procédure invasive chez certains jeunes patients, elle apporte de nouveaux éléments en rendant également compte de l’hétérogénéité tumorale. 

Cette étude est la première à explorer le rôle de cette technique innovante pour l’analyse d’ADN au sein de la population pédiatrique. La suite de cette recherche et des études complémentaires seront effectuées dans le cadre de l’étude MAPPYACTS 2.

L’étude MAPPYACTS a été financée par l’Institut National du Cancer (PHRC INCa-DGOS_8519 MERRI), la Fondation ARC, l’association Imagine for Margo, la Fédération Enfants et Santé, la Société Française de Lutte contre les cancers et les Leucémies de l’Enfant et de l’adolescent (SFCE), Dell, la Fondation Annenberg, l’Association Hubert Gouin Enfance et Cancer, Meghanora, Fundacion FERO, Fundacion Rotary, le programme de soutien Parrain-Chercheur pour Birgit Geoerger et la campagne « Guérir le cancer de l’enfant au 21e siècle » menés par Gustave Roussy . 

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