De la découverte au médicament : comment la découverte de LAG‑3 a ouvert une nouvelle voie en immunothérapie

« Nous avons identifié un nouveau gène humain appartenant à la superfamille des immunoglobulines, que nous avons nommé LAG-3 ». En 1990, une équipe de chercheurs français dirigée par les Prs Frédéric Triebel et Thierry Hercend, alors à la tête du laboratoire d’immunologie cellulaire de Gustave Roussy, relate dans le Journal of Experimental Medicine[1] une avancée appelée à jouer un rôle majeur dans le futur de l’oncologie.

L’équipe, installée au 12^e étage de l’hôpital, travaille depuis 1986 sur un projet novateur. L’objectif est de décrypter le fonctionnement des cellules NK (Natural Killers, ou tueuses naturelles), qui sont des lymphocytes du système immunitaire capables de reconnaître et de détruire rapidement des cellules anormales, notamment certaines cellules cancéreuses. Aux côtés des lymphocytes T, elles participent à la défense de l'organisme.

Un travail de laboratoire minutieux

Afin de découvrir les spécificités des cellules NK, les chercheurs souhaitent identifier les gènes qui deviennent actifs lorsqu’elles entrent en action. Pour les identifier, l’équipe a recours à la technique de l’hybridation-soustraction. Très novatrice à l’époque, cette approche consiste à comparer deux populations de cellules : d’un côté, les cellules NK que l’équipe étudie, de l’autre, des cellules de référence. Les chercheurs retirent alors de leur analyse ce que ces cellules ont en commun, pour faire ressortir ce qui distingue les cellules NK lorsqu’elles s’activent.

À la fin des années 1980, ce travail de comparaison repose sur des gestes de laboratoire longs et minutieux. Les fragments d’ADN doivent être copiés, triés, puis rendus visibles grâce à des marqueurs radioactifs. Catherine Gaudin, Genevée à l’époque, cadre de laboratoire à Gustave Roussy, faisait partie de l’équipe du Pr Triebel. Co-autrice de l’étude relatant la découverte de LAG-3, elle a pris part aux travaux d’identification des nouveaux gènes.

« La radioactivité servait à marquer l’ADN pour suivre l’activité des gènes. Après marquage, on faisait migrer les échantillons sur un gel, puis on révélait ce gel : les bandes d’ADN apparaissaient et permettaient de lire ce que l’on avait obtenu. Aujourd’hui, beaucoup de ces étapes sont automatisées ; à l’époque, tout se faisait à la main », se souvient-elle.

Avec cette approche, l’équipe parvient à identifier un nouveau groupe de gènes associés à l’activation de ces cellules : LAG-1, LAG-2 et LAG-3, pour Lymphocyte Activation Gene. LAG-3 se révélera particulièrement important, puisqu’il est ensuite retrouvé dans d’autres types de lymphocytes. « L’expression de ce gène est indétectable dans les lymphocytes au repos, alors qu’elle est retrouvée dans les cellules T et NK activées », souligne la publication de 1990 relative à la découverte de LAG-3.

Cette observation est importante. Elle montre que LAG-3 n’apparaît pas uniquement dans les cellules NK, mais aussi dans les lymphocytes T, d’autres acteurs majeurs de la réponse immunitaire. Ce gène et la protéine qu’il code deviennent alors une nouvelle porte d’entrée pour comprendre le système immunitaire : en les étudiant, les chercheurs peuvent mieux comprendre comment la réponse immunitaire s’organise, mais aussi comment elle peut être freinée ou modulée.

Après son identification en 1990, il faudra plusieurs années pour comprendre le rôle précis que joue LAG-3. Des travaux[2] publiés dans les années 2000 montreront que cette molécule peut freiner certaines réponses immunitaires, notamment en limitant l'activité de lymphocytes T[3]. LAG-3 est alors progressivement identifié comme un point de contrôle immunitaire.

Déjà utilisé dans le mélanome

Depuis ces découvertes, de nombreux médicaments ciblant LAG-3 ont été développés et sont désormais évalués dans des essais cliniques. Les anti-LAG-3 sont notamment testés en association avec des immunothérapies visant PD-1, un autre point de contrôle immunitaire. L'objectif ? Augmenter l'efficacité de ces thérapies en agissant sur plusieurs freins du système immunitaire à la fois.

Dans le mélanome, cette approche est devenue une réalité clinique. Une association combinant le nivolumab, qui cible PD-1, et le relatlimab, qui cible LAG-3, a été autorisée en Europe dans certaines formes avancées de la maladie, lorsqu’elle ne peut pas être opérée ou qu’elle est métastatique. Des essais cliniques[4] ont montré que cette double immunothérapie peut ralentir la progression du cancer par rapport au nivolumab prescrit seul. Avec davantage de recul, les données suggèrent également un bénéfice sur la survie des patients, même si ces résultats restent à confirmer.

Trente ans après la découverte

Pour autant, les recherches se poursuivent pour mieux comprendre chez quels patients le blocage de LAG-3 peut réellement faire la différence. L’enjeu, désormais, est donc d’affiner l’utilisation de ces traitements : identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier, mieux maîtriser les toxicités et construire des associations capables de renforcer l’immunité.

Plus de trente ans après son identification à Gustave Roussy, LAG-3 illustre le parcours de la recherche biomédicale. Découvert comme un gène d’activation lymphocytaire, il est devenu progressivement une cible thérapeutique suivie de près en oncologie. Son histoire montre comment une découverte peut ouvrir, des années plus tard, une nouvelle piste pour traiter certains cancers.

« Quand on participe aux premières étapes d’un projet de recherche, on ne mesure pas toujours ce qu’il deviendra. Avec le recul, je me dis que ce travail a trouvé un prolongement bien au-delà de ce que nous pouvions imaginer à l’époque. Il y a forcément une fierté à voir que cette découverte a servi, des années plus tard, à ouvrir de nouvelles pistes pour les patients », conclut Catherine Gaudin.