Rationnel :
L'ART0380 est un type de médicament connu sous le nom d'inhibiteur de l'ATR. Cela signifie que l'ART0380 empêche une protéine appelée ATR de fonctionner dans le corps.

La protéine ATR est un maillon important d’une chaîne de protéines qui travaillent ensemble pour aider l’organisme à réparer les dommages causés au code génétique (ADN). Si l'ADN de nos cellules est trop endommagé, la cellule meurt ou ne fonctionne pas correctement. Il est donc très important que notre organisme soit capable de réparer les dommages causés à notre ADN. Ce processus de réparation du code génétique est appelé la réponse aux dommages à l'ADN (DDR, sigle anglais pour DNA Damage Response).

Les cellules normales de notre organisme sont capables de continuer à réparer notre ADN même si certains composants de la DDR échouent ou sont empêchés de fonctionner par des médicaments tels que l'ART0380. Cependant, les cellules cancéreuses présentent souvent plusieurs anomalies en ce qui concerne la DDR. Cela signifie souvent que si des médicaments tels que l'ART0380 provoquent l'arrêt du fonctionnement de la DDR, alors les cellules cancéreuses meurent.

Une anomalie que les cellules cancéreuses présentent souvent est le manque d’une protéine appelée ATM. Si l’ART0380 inhibe l’ATR dans une cellule cancéreuse dépourvue d’ATM, celle-ci ne sera pas en mesure de réparer son ADN. Cela signifie que les cellules cancéreuses ne fonctionneront pas et qu'elles seront plus susceptibles de mourir.

D’autres inhibiteurs de l’ATR sont en cours de développement, et les tumeurs de certains patients ont diminué après avoir été traitées avec un inhibiteur de l’ATR.

Objectifs de l’étude :

L’étude est menée afin de trouver des réponses aux questions suivantes :

• Quelle est la dose la plus élevée du produit étudié qui peut être administrée aux patients atteints de cancer sans provoquer d’effets indésirables importants ?
• À quelle fréquence le produit étudié peut-il être administré à des patients atteints de cancer ?
• Quels sont les effets indésirables du produit étudié ?
• Comment le produit étudié est-il distribué, dégradé et éliminé de l’organisme ?
• Quel impact le produit étudié a-t-il sur les biomarqueurs ? Les biomarqueurs sont des substances présentes dans l’ organisme qui peuvent être utilisées pour détecter une maladie ou pour déterminer comment le cancer répond au traitement.
  Ces substances présentes dans le sang et dans les tissus tumoraux facultatifs seront testées pour déterminer si le produit étudié modifie le comportement du cancer.
  Si une partie de votre tissu tumoral a été conservée (tissu tumoral archivé), elle sera analysée pour voir si elle contient une protéine appelée « ATM ». Si du tissu tumoral archivé n’est pas disponible, un échantillon de tumeur frais sera prélevé avant votre première dose du produit étudié.
• Des échantillons tumoraux facultatifs et un échantillon de sang seront prélevés pendant l'étude si vous y consentez.
• Nous mesurerons si le produit étudié a un effet sur votre tumeur et des échantillons de votre sang seront prélevés pour examiner d’éventuels marqueurs du cancer.

Déroulement de l’étude :

Seule la partie B1 de l’étude sera menée en France. Dans cette partie de l’étude, environ 80 patients recevront la dose qui est censée donner les meilleures chances de réduire votre tumeur sans provoquer d'effets indésirables importants. Cette dose a été identifiée dans une partie antérieure de l'étude. Si vous participez à cette partie, votre tumeur aura été testée et on aura déterminé qu'elle ne contient pas une protéine appelée « ATM ». On pense que votre tumeur sera plus susceptible de diminuer lorsque vous recevrez l'ART0380 si vous n'avez pas cette protéine.

Médicament étudié :

Vous serez informé(e) de la dose exacte d'ART0380 et de la fréquence à laquelle vous le prendrez lors de votre inclusion pour l'étude. Vous ne pouvez pas choisir la dose ou la fréquence à laquelle vous prenez l'ART0380. Vous pouvez prendre l'ART0380 par voie orale tous les jours (administration continue) ou une fois par jour pendant 3 jours, puis disposer de 4 jours de repos où vous ne prendrez pas le produit étudié (administration intermittente).

Procédures de l’étude :

Cette étude implique des procédures telles que des examens cliniques, la mesure de vos constantes vitales, des électrocardiographies (ECG), des échocardiographies (ECHO) et des prélèvements sanguins pour vérifier et surveiller votre état de santé général pendant votre participation à l'étude.

En outre, des échantillons de sang (et d'urine chez certains patients) seront prélevés à des fins de recherche afin que nous puissions en savoir plus sur le produit étudié et sur la manière dont votre type de cancer répond à l'ART0380.

Si une partie de votre tissu tumoral a été conservée (tissu tumoral archivé), elle sera analysée pour voir si elle contient une protéine appelée « ATM ». Si du tissu tumoral archivé n’est pas disponible, un échantillon de tumeur frais sera prélevé avant votre première dose du produit étudié. L'état de votre maladie sera vérifié pendant l'étude à l'aide de scanners.
Une TDM (tomodensitométrie)/IRM (imagerie par résonance magnétique) /TEP (tomographie par émission de positrons) sera effectuée pour mesurer l'état de votre maladie

Durée de l’étude :

L’étude sera divisée en « cycles » de 21 jours chacun. Tous les patients ne participeront pas à l'étude pendant la même durée. Le nombre de cycles que vous recevrez dépendra de votre tolérance au produit étudié et de votre état général.

Une fois inclus dans l’étude, vous pourrez avoir 2 visites sur 2 jours consécutifs à l’hôpital lors de la première prise du traitement pour faire un test de sécurité et analyser le comportement du médicament dans votre organisme (c'est ce que l'on appelle l'analyse pharmacocinétique [PK]), puis 3 à 5 visites lors du cycle 1 et 3 visites lors du cycle 2.

Vous vous rendrez ensuite à l’hôpital au jour 1 de chaque cycle, tous les 21 jours.

Une TDM/IRM/TEP sera effectuée pour mesurer l'état de votre maladie toutes les 6 semaines pendant 18 semaines, puis toutes les 9 semaines pendant le reste de l'étude.

Vous pouvez continuer à prendre le produit étudié aussi longtemps que :

• vous tirez un certain bénéfice du produit étudié ;
• votre cancer ne s'aggrave pas ;
• vous êtes d'accord pour participer à cette étude ;
• vous ne présentez pas d’effets indésirables inacceptables ;
• vous suivez les instructions du médecin de l'étude ;
• l’étude reste ouverte ;

vous ne débutez pas une grossesse.