Villejuif, le 3 septembre 2025
The Lancet
Des progrès pour les patients atteints d’un cancer du poumon porteurs d’une mutation réputée difficile à traiter
Les résultats de l’essai de phase III KRYSTAL-12, publiés dans The Lancet, démontrent l’efficacité de l’adagrasib, une thérapie ciblée innovante, chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, porteurs de la mutation KRASG12C. Ce traitement montre également un bénéfice sur les métastases cérébrales, une localisation particulièrement difficile à contrôler. Ces avancées confirment l’intérêt de s’attaquer à cette mutation, fréquente dans de nombreux cancers, mais longtemps considérée comme « inciblable ».
Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente 80 à 90 % des cas de cancers pulmonaires. Dans environ 14 % des cas, les cellules tumorales sont porteuses de la mutation KRASG12C, un sous-type considéré comme difficile à traiter, avec peu d’options thérapeutiques disponibles lorsque la maladie progresse après les premiers traitements.
L’essor de la médecine de précision en oncologie a ouvert la voie à des traitements capables de cibler des altérations génétiques précises et de repousser les limites des pronostics. Toutefois, les mutations du gène KRAS, parmi les plus répandues dans les cancers chez l’Homme, ont longtemps résisté aux tentatives de développement thérapeutique, demeurant un véritable défi pour améliorer la prise en charge des patients.
Aujourd’hui, la publication des résultats de l’étude KRYSTAL-12 dans la revue The Lancet, dont le Pr Fabrice Barlesi, professeur des universités-praticien hospitalier en oncologie à la Faculté de médecine Paris-Saclay et directeur général de Gustave Roussy, est premier auteur, marque une avancée pour les patients.
KRYSTAL-12 est un essai de phase III randomisé et multicentrique, qui a été conduit dans 230 centres de 22 pays. Il visait à évaluer le bénéfice de l’adagrasib, un inhibiteur de KRASG12C développé par Bristol-Myers Squibb, par rapport au traitement standard, chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules porteurs de la mutation KRASG12C et dont la maladie a progressé après un traitement par chimiothérapie et par immunothérapie.
Des études précédentes, comme KRYSTAL-1, ont montré que l’adagrasib pouvait être efficace chez des patients atteints de cancer du poumon en rechute. Sur la base de ces résultats prometteurs, ce médicament a reçu une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, en Europe et au Royaume-Uni, dans le cadre d’un processus accéléré (fast-track).
Amélioration de la survie
Au total, 453 patients ont participé à l’essai KRYSTAL-12 entre février 2021 et novembre 2023. Ils ont été répartis en deux groupes : l’un a reçu l’adagrasib par voie orale, l’autre le traitement de référence dans cette situation, à savoir une chimiothérapie par docétaxel.
Les résultats montrent le bénéfice de l’adagrasib par rapport au traitement standard. La survie sans progression de la maladie atteint 5,5 mois contre 3,8 mois avec le docétaxel, soit une réduction de 42 % du risque de progression ou de décès. Le taux de réponse, qui correspond à une diminution mesurable de la taille de la tumeur, est de 32 % avec l’adagrasib contre 9 % avec le docétaxel. Trois patients traités par adagrasib ont vu leur tumeur disparaître complètement (réponse complète).
Le contrôle global de la maladie est également plus fréquent avec l’adagrasib (78 % des patients) qu’avec le docétaxel (59 %). La durée médiane des réponses est plus longue (8,3 mois contre 5,5 mois). L’adagrasib présente un profil de sécurité gérable, globalement identique aux données connues. La fréquence des événements de grade inférieur ou égal à 3 est du même ordre que sous docétaxel, avec un profil de toxicité différent.
Activité sur les métastases cérébrales
Au-delà de ces résultats, l’adagrasib a démontré une efficacité sur les métastases cérébrales, une localisation difficile à traiter. Le taux de réponse atteint 24 % contre 11 % avec le docétaxel, et le contrôle de la maladie au niveau du cerveau concerne 82 % des patients contre 56 %. Chez ceux présentant des lésions cérébrales mesurables, quatre patients sur dix répondent au traitement, contre un sur dix avec le docétaxel. Le délai avant progression intracrânienne est également prolongé, avec une médiane de 18,6 mois.
« C’est la première fois qu’un inhibiteur de KRASG12C montre une activité aussi prometteuse dans le cancer du poumon non à petites cellules. Ces résultats ouvrent des perspectives majeures pour les patients, car ils indiquent qu’il est possible non seulement de contrôler la maladie systémique, mais aussi d’agir efficacement sur les métastases cérébrales, un enjeu clinique crucial », souligne le Pr Fabrice Barlesi.
Un traitement sûr et efficace
Ces résultats pourraient faire évoluer la prise en charge dans les cancers du poumon non à petites cellules mutés KRASG12C pour les patients prétraités.
« L’adagrasib offre une réponse thérapeutique plus durable que le docetaxel, y compris au niveau cérébral, et retarde significativement la progression de la maladie. L’essai KRYSTAL-12 confirme et consolide la place de cette thérapie ciblée, là où elle est disponible, comme option thérapeutique sûre et efficace chez les patients prétraités », conclut le Pr Fabrice Barlesi.
De nouveaux essais cliniques ont d’ores et déjà débuté, notamment à Gustave Roussy, pour évaluer l’adagrasib plus tôt dans la prise en charge thérapeutique des patients, dès la première ligne de traitement, en association avec l’immunothérapie et la chimiothérapie.
Source
The Lancet
Adagrasib versus docetaxel in KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial
Article publié le 9 août 2025
DOI : https://doi.org/10.1016/s0140-6736(25)00866-9
