Informations pratiques
Adresse

Gustave Roussy
114, rue Édouard-Vaillant
94805 Villejuif Cedex - France

Standard

Tel : +33 (0)1 42 11 42 11

Urgences

Gustave Roussy n'assure que les urgences des patients pris en charge à l'Institut.
Urgences uniquement : +33 (0)1 42 11 50 00

GUSTAVE ROUSSY
1er centre de lutte contre le cancer en Europe, 3 000 professionnels mobilisés

Intégrité du génome, Réponse immunitaire et Cancers

Responsables
Dr Patricia Kannouche
E-mail

Dr Said Aoufouchi
E-mail

Pavillon de recherche 2, Niveau 3

Envoyer un e-mail
Frise de présentation (bandeau): 
Intégrité du génome, Réponse immunitaire et Cancers

Intégrité du génome, Réponse immunitaire et Cancers

Cette équipe est rattachée à l’UMR 9019 - Intégrité du génome et cancer

Le processus de synthèse translésionnelle (TLS) : un compromis entre mutagenèse limitée et instabilité chromosomique

Les barrières naturelles ou les dommages sur l'ADN peuvent provoquer un arrêt des polymérases réplicatives conduisant à des blocages de fourches de réplication, stopper la progression du cycle cellulaire et activer les points de contrôle (checkpoint intra-S). Un défaut dans le redémarrage de ces fourches bloquées peut avoir de graves conséquences car elles peuvent potentiellement conduire à des cassures double brin et entrainer une instabilité chromosomique, qui a un lien étroit avec la tumorigenèse. Ainsi, les cellules ont développé des stratégies de tolérance aux dommages de l'ADN permettant à la machinerie de réplication de contourner les lésions de l’ADN qui bloquent les fourches. Un des mécanismes majeurs est la synthèse translésionnelle (TLS) qui implique des ADN polymérases spécialisées de faible fidélité mais qui, contrairement aux ADN polymérases réplicatives peuvent répliquer l'ADN endommagé, bien que d’une manière « error-prone ». Par conséquent le processus de TLS joue un rôle « paradoxal » sur le maintien de la stabilité du génome, car il est responsable d’une grande partie des mutations ponctuelles dans le génome mais prévient les événements mutationnels plus graves comme les réarrangements chromosomiques.

Stimuler la mutagenèse: L’hypermutation somatique pendant la diversification des immunoglobulines

En plus de leur rôle dans la réplication de l'ADN endommagé, les ADN polymérases translésionnelles ont été cooptés dans un certain nombre d'autres processus connexes. Au cours du développement de la réponse immunitaire, les gènes des immunoglobulines des vertébrés présentent un taux particulièrement élevé de mutagenèse ciblée, connue sous le nom d’ Hypermutation Somatique, induite par la protéine AID (activation-induced deaminase). Bien que l’AID ne puisse seulement désaminer dC en dU, son action donne lieu à des mutations sur les quatre bases dans une série de réactions qui dépend fortement des ADN polymérases translésionnelles. Le dU formé par l'action de l'AID est éliminé par ADN glycosylase uracile (UNG), résultant en un site abasique. La réplication directe de ce site abasique implique la TLS Polymérases REV1 et génère des mutations au niveau des paires de bases dG-dC. LA reconnaissance du dU peut également entraîner la formation d'un « gap » simple brin, et son remplissage implique principalement la TLS polymérase eta (polη) qui génèrera des mutations au niveau des paires de bases dA-dT.

Une question importante se dégage de ces différents rôles des TLS polymérases: Comment ces polymérases spécialisées sont régulées et interconnectées avec la réplication de l'ADN, la réparation, la maintenance épigénétique et l'architecture de la chromatine dans les cellules de mammifères? La compréhension de ces processus est d’actualité pour faire émerger de nouveaux concepts sur le développement et le traitement du cancer.

Groupes Rattachés à l’équipe TLS polymérases et cancer

Catégorie de la page: