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Villejuif, le 3 mai 2022

NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Une combinaison thérapeutique devient la référence de traitement dans certaines leucémies myéloïdes aiguës

La survie des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguës avec une mutation du gène IDH-1 non éligibles à une chimiothérapie intensive restait jusqu’à présent très brève. L’étude internationale de phase III AGILE, montre qu’associer une chimiothérapie, l’azacitidine, avec une nouvelle thérapie ciblée, l’ivosidenib (inhibiteur sélectif des enzymes mutants IDH1), triple la survie des malades. Plus efficace, cette double thérapeutique est également mieux tolérée assortie d’une diminution du risque d’infections. Une combinaison prometteuse qui définit le nouveau standard de traitement pour ces patients. Les résultats de l’étude, à laquelle le Pr Christian Recher, chef du département Hématologie de l’IUCT-Oncopole et le Dr Stéphane de Botton, chef du comité Hématologie de Gustave Roussy ont contribué comme co premier et co dernier auteur, ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.          
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2117344

La leucémie myéloïde aiguë (LMA), encore appelée leucémie aiguë myéloblastique, est un cancer du sang rare et complexe à traiter. Elle se caractérise par une multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées envahissant la moelle osseuse et entraînant une baisse de la production des globules rouges, globules blancs et des plaquettes. Diagnostiquée après un myélogramme et une analyse de sang, la LMA touche essentiellement les adultes âgés (68 ans en moyenne lors du diagnostic). Parmi les mutations retrouvées, celles du gène IDH-1 (isocitrate déshydrogénase-1) est présente dans 6 à 10 % des cas. 
Cependant, la moitié des patients sont soit trop âgés, soit porteurs de comorbidités (cardiaques, rénales…) les empêchant de recevoir de fortes doses de chimiothérapie. Dans ces cas-là, le traitement de référence, basé sur l’azacitidine, ne donne pas de résultats satisfaisants en termes de rémission complète (10 à 15 %) et de survie globale (8 à 9 mois).

Nouvelle thérapie « ultra-ciblée », l’ivosidenib (un inhibiteur de l’IDH1 mutée) est autorisée en première ligne dans la LAM avec mutation IDH-1 chez des patients non éligibles à un traitement intensif, ainsi que chez des patients en rechute ou ne répondant pas au traitement standard aux Etats-Unis, mais uniquement en accès compassionnel en France.

Un taux de survie triplé 

Dans cet essai clinique de phase III en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, 146 patients issus d’une vingtaine de pays, âgés en moyenne de 75 ans au moment du diagnostic de LMA avec mutation IDH-1 et inéligibles à une chimiothérapie intensive, ont été inclus entre 2018 et 2021. 
Tous ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes : le premier recevant un comprimé d’ivosidenib (500 mg en une prise quotidienne) et de l’azacitidine par injection intraveineuse ou en sous-cutané ; le second se voyant administrer, dans les mêmes conditions, un placebo et l’azacitidine. Les patients ont été suivis en moyenne 12 mois, le temps d’au moins 6 cycles de traitements. 
Le critère d’évaluation principal de l’étude portait sur la survie sans événement, c’est-à-dire l’absence d’échec ou de rechute, de progression de la maladie, ou de décès.  

Les résultats indiquent que le risque de récidive ou de décès est réduit de 67 % dans le groupe ayant reçu la combinaison de traitement. 38 % des patients traités par azacitidine et ivosidenib étaient en rémission complète après 24 semaines de traitement, contre 11 % pour ceux du groupe contrôle. La survie globale médiane est quant à elle triplée, passant de 8 mois sans ivosidenib à 24 mois avec l’association des deux thérapies. 
Par ailleurs, la qualité de vie des patients ayant reçu la combinaison est améliorée et l’incidence des infections est moins importante (28 % contre 49 %, pour le groupe contrôle).   

Pour le Pr Christian Recher et le Dr Stéphane de Botton la méthodologie de cet essai est robuste et l’effet, massif. « Non seulement les patients ayant eu la combinaison répondent beaucoup plus et plus longtemps, ce qui se traduit par plus de rémission complète et une meilleure survie sans évènement , mais ils présentent également moins d’infections, les traitements étant mieux tolérés. Au bout du compte, la survie globale est nettement améliorée, ce qui est sans précédent dans cette population très difficile à traiter ». Ces excellents résultats ont induit une levée de la randomisation avant la fin de l’essai.

Une centaine de patients pourraient bénéficier de cette stratégie améliorée qui s’impose désormais comme un standard dans l’éventail des traitements disponibles afin de prévenir les rechutes et de d’augmenter la réponse en première ligne.   
   
Source :
New England Journal of Medicine 
Publication avancée en ligne jeudi 21 avril 2022
Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute  Myeloid Leukemia 
DOI: 10.1056/NEJMoa2117344

Auteurs
Pau Montesinos1, Christian Recher2, Susana Vives3, Ewa Zarzycka4, Jianxiang Wang5, Giambattista Bertani6, Michael Heuser7, Rodrigo T. Calado8, Andre C. Schuh9, Su‑Peng Yeh10, Scott R. Daigle11, Jianan Hui12, Shuchi S. Pandya13, Diego A. Gianolio14, Stephane de Botton15, and Hartmut Dohner16.    
  
Affiliations 
1Hospital Universitari i Politecnic La Fe, Valencia (Spain)
2 IUCT- Oncopole, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, France
3Hospital Universitario Germans Trias i Pujol - Institut Catala d’Oncologia Badalona, Josep Carreras Research Institute, Universitat Autonoma de Barcelona, Badalona, Spain 
4 Klinika Hematologii i Transplantologii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, Gdansk, Poland
5 The Institute of Hematology and Hospital of Blood Disease, Peking, Union Medical College, Tianjin, China
 6Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda,Milan
 7Hannover Medical School, Hannover, Germany
8 Ribeirao Preto School of Medicine, University of Sao Paulo, Brazil
9 Princess Margaret Cancer Centre,Toronto, Canada
10 China Medical University, Taichung, Taiwan
11 Servier Pharmaceuticals, Boston 
12 Servier Pharmaceuticals, Boston
13 Servier Pharmaceuticals, Boston
14 Servier Pharmaceuticals, Boston
15 Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
16 Ulm University Hospital, Ulm, Germany

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