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GUSTAVE ROUSSY
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Covid-19 News | 24 avril 2020

Synthèse d'actualités scientifiques liées au Covid-19, réalisée par des experts de Gustave Roussy.

Clinique

Quantification, classification et prédiction à court terme de la pneumonie par Covid-19 basées sur l'intelligence artificielle

Source : medRxiv – 22 avril 2020 – Preprint - Abstract

Gustave Roussy, CentraleSupelec - Université Paris-Saclay – Inserm - Inria– TheraPanacea - Université de Paris – APHP Hôpitaux Universitaires : HEGP, Cochin Beaujon, Bichat, Lariboisière, Saint-Denis, Avicenne

Le scanner thoracique (tomodensitométrie thoracique) est largement utilisé pour la prise en charge des pneumonies à coronavirus (Covid-19), en raison de sa disponibilité et de sa rapidité. La méthode de référence pour diagnostiquer et confirmer Covid-19 repose sur des tests RT-PCR, mais ces tests ne sont pas toujours fiables et les résultats ne sont pas immédiatement disponibles, contrairement au scanner thoracique. Outre le rôle de pouvoir diagnostiquer de façon précoce, le scanner thoracique a un rôle pronostique, permettant d'évaluer visuellement l'étendue des lésions pulmonaires.

L'objectif de l’étude est de permettre de faire des prédictions à court terme, en particulier sur le besoin de ventilation mécanique. Dans cette étude multicentrique, les auteurs proposent une solution d'intelligence artificielle (IA) de bout en bout, pour la quantification, l’évaluation de la sévérité de la maladie et le pronostic à court terme. L’approche repose sur :

i) la solution de quantification de la maladie exploitant des réseaux neuronaux convolutifs 2D et 3D,

ii) la découverte des biomarqueurs les plus informatifs pour classer la sévérité de la maladie et le pronostic et

iii) un ensemble de méthodes supervisées de classification pour distinguer les patients qui développeront à court terme des symptômes sévères des non sévères et déterminer parmi les patients sévères ceux qui auront été intubés et ceux qui n’auront pas survécus.

Les auteurs concluent que l’IA permet d’améliorer la valeur du scanner thoracique en fournissant rapidement et précisément l’étendue de la maladie et en permettant l’identification des patients sévères. Dans le contexte actuel de pénurie de lits de soins intensifs et de ventilateurs, cette méthode offre des perspectives pour une gestion optimale des patients.  

pneumonie par Covid-19

Crise de santé imminente : effets à long terme de Covid-19

Source : Ron DePinho – Professor & Past President, MD Anderson Cancer Center - USA

Alors que notre nation a passé le pic et connaît actuellement une réduction des infections et des décès liés à Covid-19, beaucoup réfléchiront à ce que nous aurions pu faire mieux et comment nous aurions pu agir plus tôt. Il est clair que Covid-19 sera un événement qui remodèlera la société de manière durable. Nous reprenons espoir dans l’avenir, avec la mise en place des tests efficaces, le développement de la santé numérique, les essais de traitements antiviraux et la mise au point de vaccins à une vitesse faramineuse. Si tout se passe bien, le cauchemar américain sera terminé, non ?

Peut-être, mais seulement si nous anticipons et prenons des mesures proactives maintenant pour résoudre ce qui pourrait devenir un problème sociétal et médical encore plus grave. À la suite de l'infection pulmonaire de Covid-19, de l'inflammation et de la pneumonie qui en résultent, une fraction importante des survivants souffriront d'une affection connue sous le nom de fibrose pulmonaire (cicatrisation pulmonaire). La fibrose pulmonaire a le potentiel de créer des incapacités durables et, finalement, de faire plus de victimes que toute la phase aiguë de cette pandémie. Ne nous laissons pas prendre de court une nouvelle fois […] et anticipons sur la tempête qui s'annonce bientôt à propos des effets à long terme de Covid-19. Grâce à nos efforts nationaux de distanciation sociale, nous allons limiter l’infection à quelques dizaines de millions d'Américains (des centaines de millions dans le monde) avant qu'un vaccin ne soit disponible en 2021. La grande majorité des gens ne connaîtront que des symptômes modérés et une récupération complète, tandis que jusqu'à 15% souffriront d'une maladie grave à critique, se terminant de trois manières : environ un quart mourra, un quart se rétablira complètement et près de la moitié développera une cicatrisation pulmonaire à long terme (fibrose pulmonaire) avec diminution de la fonction pulmonaire : la qualité de vie des survivants risque d’être très impactée.

L'examen des données du SARS-CoV de 2003 révèle que 36 % à 62 % des survivants ont développé une fibrose pulmonaire importante avec fonction pulmonaire diminuée. Compte tenu de ses similitudes avec SARS-CoV-2, nous pouvons nous attendre à ce que, à la fin de la pandémie, plusieurs milliers d'Américains ayant survécu à des cas graves de Covid-19 soient lourdement atteints de séquelles pulmonaires. Les effets persistants du virus et la fibrose pulmonaire invalidante qui en découle à long terme peuvent nécessiter un apport supplémentaire en oxygène, un ventilateur et peut-être même une transplantation pulmonaire.

La fibrose pulmonaire et la diminution de la fonction pulmonaire observées après le SRAS et attendues après Covid-19, ressemblent fortement à la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF), une maladie pulmonaire caractérisée par une inflammation pulmonaire de bas grade et une fibrose progressive. Bien que nous ne puissions pas extrapoler avec certitude que la fibrose pulmonaire Covid-19 et les maladies IPF sont identiques, il est inquiétant que la majorité des patients IPF succombent à une insuffisance respiratoire dans les 2-3 ans. Les thérapies approuvées pour l'IPF sont la pirfénidone et le nintédanib, qui retardent la progression de la maladie chez seulement ~ 15% des patients. La transplantation pulmonaire reste le seul remède contre la FPI. Actuellement, il y a 160 000 patients IPF aux États-Unis. En supposant un taux de mortalité similaire à l'IPF, il est possible que le décès et l'invalidité dus à une maladie pulmonaire chronique liée à Covid-19 soient plusieurs fois les 50 000 à 100 000 décès attendus d'une infection aiguë à Covid-19.

L'ampleur potentielle de ce problème imminent est très préoccupante pour la société et l'économie. Les options de traitement pour la fibrose pulmonaire étant limitées, notre nation doit anticiper et lancer un appel à l'action dès maintenant pour accélérer le développement de nouvelles thérapies afin de se préparer à la prochaine vague inévitable de maladies découlant de Covid-19.  

Acute phase of pandemic

Les facteurs d'entrée du SRAS-CoV-2 sont fortement exprimés dans les cellules épithéliales nasales avec les gènes immunitaires innés

Source : Nature -23 avril - Abstract

Nous avons étudié le tropisme potentiel du Sars-CoV-2 en examinant l'expression des gènes associés à l'entrée virale dans les données de séquençage d'ARN unicellulaire provenant de plusieurs tissus de donneurs humains sains. Nous avons codétecté ces transcrits dans des cellules épithéliales respiratoires, cornéennes et intestinales spécifiques, ce qui pourrait expliquer la grande efficacité de la transmission du Sars-CoV-2. Ces gènes sont co-exprimés dans les cellules épithéliales nasales avec des gènes impliqués dans l'immunité innée, mettant en évidence le rôle potentiel des cellules dans l'infection virale initiale, sa propagation et sa clairance. L'étude offre une ressource utile pour d'autres pistes de recherche avec de précieux échantillons cliniques de patients Covid-19 et nous fournissons nos données sur covid19cellatlas.org.

facteurs d'entrée du SRAS-CoV-2

Biologie

Les tests d'anticorps pour le coronavirus vont-ils vraiment tout changer ?

Semih Dogan, Gustave Roussy - Source : Nature – 18 avril 2020

Les tests sérologiques suscitent actuellement un immense intérêt car ils pourraient être la clé pour un retour à la vie normale en permettant de savoir qui a été exposé et est donc potentiellement immunisé contre le Sars-CoV-2. Des dizaines d'entreprises de biotechnologie et de laboratoires de recherche se sont précipités pour produire ces tests. Les gouvernements du monde entier ont acheté des millions de kits, dans l'espoir qu'ils pourraient guider les politiques de déconfinement. Le problème est que des signes commencent à poindre indiquant que les promesses de ces tests ont été survendues et leurs défis sous-estimés. Les kits ont inondé le marché, mais la plupart ne sont pas suffisamment précis pour confirmer si une personne a été exposée au virus. Et même si les tests sont fiables, ils ne peuvent pas indiquer si une personne est immunisée contre la réinfection, selon les scientifiques.

Il existe deux types de tests : les tests effectués en laboratoire par des techniciens qualifiés qui prennent environ une journée pour être réalisés et les tests dits « point of care » ou POICT pour « Point-of-Care-Testing » c’est-à-dire les tests réalisés à proximité directe du patient (dans le cabinet du médecin, dans une pharmacie ou encore à domicile). Les résultats sont en général obtenus au bout de 15 à 30 min.

Ces tests ont inondé le marché et devant l’urgence de la situation les agences du médicament chargées de valider ces tests ont assoupli les règles qui régissent leur utilisation.

Un problème majeur qui en découle est que la plupart des kits n'ont pas subi des tests rigoureux pour garantir leur fiabilité. Ces kits devraient être testés sur de grands groupes de personnes pour vérifier leur exactitude. La Grande-Bretagne l’a récemment appris à ses dépens, les 3,5 millions de tests rapides qu'elle avait commandés à la Chine n'étaient pas suffisamment sensibles pour détecter des anticorps, sauf chez les personnes gravement malades. En Espagne, le testing massif s'est transformé en fiasco le mois dernier après que le premier lot de kits reçu avait une précision de 30 %, au lieu des 80 % annoncés.

Il semblerait que de nombreux tests disponibles actuellement ne soient pas suffisamment précis pour identifier les personnes qui ont eu la maladie, une propriété appelée sensibilité au test, et celles qui n'ont pas été infectées, connue sous le nom de spécificité du test. Un test de haute qualité devrait atteindre 99 % ou plus de sensibilité et de spécificité, ajoute Collignon. Cela signifie que les tests ne devraient produire qu'environ un faux positif et un faux négatif pour 100 résultats véritablement positifs et vrais négatifs. Une étude danoise comparant les neuf tests disponibles dans le pays (trois tests de laboratoire et six tests « point of care ») a montré que nous étions pour l’instant loin du compte avec des sensibilités allant de 67 à 93 % et des spécificités allant de 80 à 100 %. Les tests dits « point of care » sont dans l’ensemble encore moins fiables que les tests utilisés dans les laboratoires. Outre la fiabilité au moins deux autres inconnues subsistent : savoir quand réaliser ces tests, en effet si le test est réalisé trop tôt après la contamination et l’organisme n’aura pas eu le temps de fabriquer les anticorps que le test est censé repérer. Savoir dans quelle mesure l'infection par un Sars-CoV-2 confère une immunité à la réinfection.

Même s'il devient clair que la plupart des gens développent des anticorps neutralisants, la plupart des tests ne les détectent pas actuellement. Et les tests qui le font sont plus complexes à développer et ne sont pas largement disponibles.

Epidémiologie

Faible incidence de tabagisme actif quotidien chez les patients atteints de Covid-19 symptomatique

Source : Qeios : 21 avril 2020 –Abstract

Importance. La pandémie de Covid-19 étant toujours en progression, l'identification des facteurs pronostiques reste un défi mondial. Le rôle du tabagisme a été suggéré parmi les facteurs de risque épidémiologiques de la maladie, bien qu'il soit très controversé. Objectif. Évaluer la corrélation du tabagisme quotidien avec la susceptibilité à développer une infection par le SRAS-CoV-2. Participants. Nous avons estimé les taux de fumeurs quotidiens chez les patients infectés par Covid-19 dans un grand hôpital universitaire français entre 28 février et 30 mars 2020 pour les patients externes et du 23 mars au 9 avril 2020 pour les patients hospitalisés. Conception. Les taux des deux groupes ont été comparés à ceux des fumeurs quotidiens dans la population française en 2018, après standardisation des données sur le sexe et l'âge. Résultats. Le groupe de patients hospitalisés était composé de 343 patients, âge médian de 65 ans : 206 hommes (60,1 %, âge médian 66) et 137 femmes (39,9 %, âge médian 65) avec un taux de fumeurs quotidiens de 4,4 % (5,4 % des hommes et 2,9 % des femmes). Le groupe ambulatoire était composé de 139 patients, âge médian de 44 : 62 hommes (44,6 %, âge médian 43, et 77 femmes (55,4 %, âge médian 44), le taux de fumeurs était de 5,3 % (5,1 % d'hommes et 5,5 % de femmes). Dans la population française, le taux de fumeurs quotidiens était de 25,4 % (28,2 % hommes et 22,9 % femmes). Le taux de fumeurs quotidiens actuels était significativement plus faible chez les patients externes et hospitalisés Covid-19 (80,3 % et 75,4 %, respectivement), par rapport à celui de la population générale française avec des taux d'incidence standardisés selon le sexe et l'âge de 0,197 [0,094 - 0,41] et 0,246 [0,148 - 0,408]. Ces ratios ne différaient pas significativement entre les deux groupes (P = 0,63).

Conclusions et pertinence. Notre étude transversale chez les patients externes et hospitalisés suggère fortement que les fumeurs quotidiens ont une probabilité beaucoup plus faible de développer une infection symptomatique ou grave par rapport à la population générale.  

incidence de tabagisme

Minority Report : prévenir les prochaines zoonoses

Alexandre Bobard, Gustave Roussy – Source : Nature, PNAS

Comme dans le roman de Philip K. Dick dans lequel les crimes sont déjoués avant d’être commis, pourrions-nous, dans le futur, être capables de stopper les prochaines pandémies avant leur développement ? En l’espace de 15 ans seulement, les dernières épidémies des cousins SARS et MERS, comme SARS-2 sont nées à partir de zoonoses, un processus de transmission d’un virus d’une espèce à une autre. La fréquence du phénomène impose de mieux comprendre les mécanismes pour essayer d’enrayer le phénomène du saut de la barrière des espèces. Se concentrer sur les hôtes, comme les rongeurs et chauve-souris, réservoirs historiques de nombreux virus ? Si le virus « éclabousse » sur nous, est-ce dû à l’animal hôte, à la nature du virus lui-même ou de l’Homme qui est de plus en plus au contact direct avec des animaux (élevage, marchés animaux, tourisme, déforestation…) ? Trop centrées sur l’hôte par le passé (on pensait par exemple que les rongeurs avaient certains traits spécifiques favorisant la transmission des maladies), les études actuelles sur les virus eux-mêmes souffrent du trop peu d’échantillons disponibles de virus différents pour pouvoir étudier parfaitement leur évolution. Un article de PNAS a comparé le génome de 415 virus transmis à l’Homme en fonction de onze ordres animaux et a montré que les groupes d’animaux avec le plus d’espèces (rongeurs et chiroptères) ont plus de virus et donc plus de virus potentiellement transmissibles à l’Homme. Et dans ces deux groupes ayant le plus de biodiversité, on retrouve nos « usual suspects » : les rats et les chauves-souris. Plus que l’espèce ou les caractéristiques physiologiques de l’hôte, c’est la nature du virus qui impacte le plus sur la transmission comme par exemple sa capacité de réplication. Les chauves-souris n’ont rien de spécial dans leur organisme qui favoriserait la transmission ultérieure à l’Homme, elles sont juste infectées par beaucoup de virus différents, abondantes dans certaines régions et en contact avec l’Homme. Dans l’article, aucune espèce en particulier ne favorise ce processus, ce sont les caractéristiques intrinsèques du virus qui priment. Les auteurs concluent qu’il faut surveiller en particulier les zones à forte biodiversité et ne pas seulement se concentrer sur des espèces spécifiques. Tout en gardant un œil sur la chauve-souris qui est tout de même un réservoir à SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, Ebola et la rage… Le trafic d’animaux et les dérèglements climatiques poussant sans cesse les animaux au contact de l’Homme sont aussi d’autres facteurs qui pourraient influer sur l’émergence de virus par zoonose.

 Comparer les ARN des coronavirus entre le pangolin, la chauve-souris et l’Homme ne nous permettra pas d’identifier les facteurs ayant provoqué le saut de la barrière des espèces de SARS-CoV-2. Un effort de fond est indispensable : recueillir un grand nombre d’échantillons sur le terrain sur de multiples espèces animales pour enrichir nos data bases et réussir à modéliser le phénomène. Il faut opérer une surveillance génomique des souches de virus infectant les animaux sauvages (surtout dans les zones à forte biodiversité), faire un catalogue de tous les virus de ces zones, les décortiquer en laboratoire et essayer d’identifier ceux qui pourront potentiellement déborder la barrière des espèces. Ces big data génomiques et structuraux couplés aux outils de tracking et d’intelligence artificielle permettront d’isoler les clusters possibles d’interfaces « dangereuses » entre l’Homme et l’animal avec mise en place d’une échelle de risque biologique de zoonose. En attendant, le travail peut commencer autour des marchés à animaux vivants. Pas besoin d’IA pour savoir que ces zones sont des hotspots à virus. Alternativement : et si on laissait les animaux sauvages un peu tranquilles en leur donnant plus d’espace vital, peut-être plus simple ? On pourrait pratiquer la distanciation sociale avec eux aussi, ça résoudrait le problème. Le plan B, c’est Minority Report.

Modélisation de l'épidémie de Covid-19 et mise en œuvre d'interventions en Italie

Source : Nature – 22 avril 2020 – Abstract

En Italie, 128 948 cas confirmés et 15 887 décès de personnes testées positives pour le Sars-CoV-2 ont été enregistrés au 5 avril 2020. Pour mettre fin à la pandémie mondiale de Sars-CoV-2, il faut mettre en œuvre de multiples stratégies à l'échelle de la population, y compris l'éloignement social, test et recherche de contacts. Nous proposons un nouveau modèle qui prédit l'évolution de l'épidémie pour aider à planifier une stratégie de contrôle efficace. Le modèle considère huit stades d'infection : sensible (S), infecté (I), diagnostiqué (D), malade (A), reconnu (R), menacé (T), guéri (H) et éteint (E), appelé collectivement SIDARTHE. Notre modèle SIDARTHE fait la distinction entre les personnes infectées selon qu'elles ont été diagnostiquées et la gravité de leurs symptômes.

La distinction entre les individus diagnostiqués et non diagnostiqués est importante car les premiers sont généralement isolés et donc moins susceptibles de propager l'infection. Cette délimitation contribue à expliquer les perceptions erronées du taux de létalité et de la propagation de l'épidémie. Nous comparons les résultats de simulation avec des données réelles sur l'épidémie de Covid-19 en Italie, et nous modélisons des scénarios possibles de mise en œuvre de contre-mesures.

Nos résultats démontrent que des mesures restrictives de distanciation sociale devront être combinées avec des tests généralisés et une recherche des contacts pour mettre fin à la pandémie de Covid-19 en cours.  

modelling the covid-19 epidemic

Prévention

Aux masques citoyens !

Source : Communiqué Académie nationale de Médecine - 22 avril 2020

[…] Attendre la date du 11 mai pour faire porter le masque aux Français, c’est accorder trois semaines de répit au Sars-CoV-2 pour qu’il continue de se transmettre, c’est accepter plusieurs milliers de nouvelles infections, donc plusieurs centaines d’hospitalisations et plusieurs dizaines de morts supplémentaires. C’est pourquoi, la France ayant déclaré la guerre au Covid-19, l’Académie nationale de médecine recommande fortement une mobilisation citoyenne pour le port du masque.

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Cette newsletter est éditée par Gustave Roussy, sous la direction éditoriale du Pr Fabrice Barlesi et avec la coordination du Dr Antoine Crouan.

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