Le traitement des mélanomes métastatiques a considérablement progressé ces dernières années grâce aux immunothérapies et traitements ciblés. Certains patients guérissent aujourd’hui de leur maladie tandis que d’autres ne répondent pas aux traitements et le pronostic de leur maladie reste mauvais. Poursuivre activement la recherche dans ce domaine est un enjeu majeur pour la Pr Caroline Robert, cheffe du service d’onco-dermatologie de Gustave Roussy, et son équipe. Décryptage et enjeux des avancées réalisées.  

Avec plus de 16 000 nouveaux cas par an en France, le mélanome reste le cancer de la peau le plus agressif. Néanmoins, grâce à la recherche et aux progrès réalisés, 70 % des patients répondent aux thérapies ciblées et 20 % des métastases disparaissent complètement. Cependant, il n’est pas rare d’observer une rechute après quelques mois ou années. Les immunothérapies, lorsqu’elles fonctionnent, chez 20 à 55 % des patients, permettent, dans certains cas, d’obtenir une rémission complète durable, même après l’arrêt du traitement.  

Au cours des dernières années, les efforts se sont concentrés sur la recherche de nouveaux traitements et l’identification de marqueurs prédictifs de réponse ou de résistance.

Le rôle des cellules persistantes

L’équipe de la Pr Caroline Robert a pu identifier et mettre en évidence les cellules cancéreuses persistantes, cellules invisibles à l’examen clinique et à l’imagerie et pourtant encore présentes dans le corps après l’action des traitements. Elles peuvent être responsables de rechutes plusieurs mois ou années après la fin des traitements. L’onco-dermatologue et son équipe ont ainsi démontré que ces cellules persistantes reprogrammaient leur fabrication de protéines en traduisant un petit nombre d’ARN messagers qui leur permettait de survivre et déclencher des résistances ultérieures. Par ailleurs, la consommation d’énergie de ces cellules est différente de celle des autres cellules tumorales et ce métabolisme distinct peut constituer une perspective thérapeutique.

Pour la première fois, des cellules persistantes ont pu être visualisées dans les biopsies des patients avant et après un traitement par thérapie ciblée ou immunothérapie. Ce travail a été le sujet de thèse du Dr Sara Faouzi et a été présenté en congrès international en Juin 2022. L’équipe de la Pr Robert a également montré que ces cellules persistantes pouvaient être éliminées par l’utilisation d’un inhibiteur d’une enzyme utile pour la fabrication des protéines à partir des ARN messagers. Les résultats, bénéfiques sur des cultures cellulaires et modèles animaux, seront utilisés pour développer de nouveaux médicaments efficaces dans la lutte contre les progressions tumorales.

Pour comprendre comment les cellules persistantes ne sont pas détruites par le système immunitaire, le laboratoire a mis au point des tests évaluant l’influence de ces cellules sur les cellules de l’immunité : les lymphocytes et les monocytes. Ces tests montrent qu’une protéine fabriquée par les cellules persistantes semble capable de paralyser le système immunitaire. L’équipe travaille actuellement à mieux caractériser mieux cette protéine et à trouver un moyen de contrer son action.

De nouveaux biomarqueurs prédictifs de réponse aux immunothérapies

L’une de ses autres avancées est la possibilité de prédire qui sont les personnes susceptibles de répondre, ou non, à un traitement d’immunothérapie  grâce à la découverte d’un nouveau biomarqueur. Il repose sur la visualisation d’une interaction entre les récepteurs PD1 et PD-L1, directement ciblée par les immunothérapies. L’équipe de la Pr Caroline Robert est actuellement en train d’évaluer ce biomarqueur chez des patients atteints de cancers du poumon.

Les chercheurs ont également travaillé sur le marqueur LDH, une enzyme retrouvée dans le sang et dont les différentes formes, caractérisées dans le sang et les métastases, permettent de mieux comprendre la signification. Ces données, en cours de confirmation, seront particulièrement utiles pour mieux identifier le profil des patients.