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Gliome infiltrant du tronc cérébral

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Gliome infiltrant du tronc cérébral

Qu’est-ce que le gliome infiltrant du tronc cérébral ?

Le gliome infiltrant du tronc cérébral (GITC ou DIPG en anglais pour Diffuse Intrinsec Pontine Glioma) est une tumeur cérébrale maligne très agressive localisée dans une partie du tronc cérébral appelée le pont. Situé sous le cerveau, au-dessus du bulbe rachidien, le pont est une zone profonde et fragile liée à des fonctions vitales telles que l'équilibre, la respiration, le contrôle de la vessie, la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Cette région est également traversée par les nerfs liés à la vision, l'audition, la parole, la déglutition et le mouvement.

Les GITC touchent des cellules à l’origine des cellules gliales, qui constituent le tissu de soutien des neurones dans le cerveau. Le gliome est qualifié d’infiltrant car la tumeur s’étend aux tissus avoisinants ; les cellules cancéreuses se mélangent et se confondent avec les cellules saines, la rendant impossible à opérer sans léser les axes nerveux indispensables à la vie.

Les tumeurs du système nerveux central sont les cancers les plus fréquents chez les enfants de 0 à 14 ans après les leucémies (25%). Parmi elles, les cancers du tronc cérébral représentent 10 à 20 % des tumeurs cérébrales pédiatriques et sont, dans leur grande majorité (80 %), des gliomes infiltrants. En France, près de 50 enfants sont concernés chaque année, autant de filles que de garçons, faisant du GITC une tumeur rare.

Depuis quelques années, les travaux de recherche de Gustave Roussy ont contribué à mieux définir le GITC qui fait partie d’une nouvelle catégorie de gliomes dite "gliomes diffus de la ligne médiane". La ligne médiane du système nerveux est représentée par ce qu’on a eu coutume d’appeler le cerveau archaïque par opposition au cortex cérébral propre aux vertébrés supérieurs. Ces tumeurs ont en commun leur mode de déclenchement, qui est maintenant mieux connu.

Diagnostic du gliome infiltrant du tronc cérébral 

Les signes cliniques de ces tumeurs sont assez stéréotypés et surviennent le plus souvent chez des enfants de 5 à 7 ans, même si cette maladie touche aussi les jeunes adolescents. En général, ils évoluent rapidement sur quelques semaines avant le diagnostic (moins de deux mois habituellement).

Classiquement, il y a une atteinte de l’équilibre, une atteinte de certains nerfs crâniens et des difficultés motrices. Ainsi, la maladie est caractérisée par divers symptômes : un strabisme, des pertes d’équilibre et des chutes, une importante fatigue, des troubles de la marche, une difficulté à fermer une des paupières, une vision double, des difficultés à avaler et à mâcher, une faiblesse des bras et des jambes, une difficulté à uriner. De façon fréquente, ces troubles peuvent être précédés d’une modification du comportement (labilité émotionnelle, agressivité, troubles du sommeil). Les céphalées sont plus rares et font craindre une mauvaise circulation du liquide céphalo-rachidien.

Longtemps, le diagnostic a reposé uniquement sur l’IRM qui montre des aspects typiques : lésion intrinsèque au tronc cérébral principalement localisée dans le pont, le plus souvent sans prise de contraste ni masse tumorale individualisable. Avant l’ère de la biologie moléculaire, les outils de diagnostic histologique classique n’étaient pas capables de bien définir la maladie et son pronostic. Les biopsies stéréotaxiques (c’est-à-dire à l’aiguille sous anesthésie générale en neurochirurgie) n’ont été ré-introduites que plus récemment sous l’impulsion de l’équipe de neurochirurgie de l’hôpital Necker Enfants Malades, puis analysées dans les laboratoires de recherche de Gustave Roussy.

De plus en plus d’enfants sont maintenant biopsiés pour différentes raisons :

  • être certain du diagnostic en mettant en évidence la mutation H3K27M (ou d’autres anomalies équivalentes biologiquement mais plus rares). L’expérience nous a montré que l’IRM seule même interprétée par des équipes entrainées peut se tromper dans environ 10% des cas où la biopsie infirme le diagnostic de GITC au profit d’autres diagnostic dont parfois des tumeurs bénignes.
  • définir plus précisément la vitesse d’évolution de la maladie et la réponse aux traitements courants comme la radiothérapie à l’aide de marqueurs biologiques que nous avons étudiés (intérêt pronostique).
  • définir des anomalies biologiques spécifiques pour chaque tumeur qui pourraient être utilisées comme indicateur pour choisir un traitement ciblé (intérêt pour la médecine de précision).

Une biopsie ne sera réalisée qu’avec le consentement éclairé de la famille et du patient après une information complète fournie par les médecins responsables sur les risques du geste opératoire et les bénéfices attendus. Celle-ci ne sera réalisée que si l’état clinique de l’enfant le permet, ce qui n’est malheureusement pas toujours le cas. Dans ces cas-là, le traitement sera initié avec un diagnostic basé uniquement sur la clinique et l’IRM.

Une fois les résultats de la biopsie connue, les décisions des modalités de traitement sont prises lors de réunions pluridisciplinaires (RCP). Ces réunions font intervenir plusieurs médecins de disciplines différentes : neurochirurgiens, pédiatres oncologues, neuro-pédiatres, radiothérapeutes et radiologues. A l’issue de la RCP, un compte-rendu est transmis pour chaque patient.

Prise en charge du gliome infiltrant du tronc cérébral

Traitements du gliome infiltrant du tronc cérébral 

Le GITC est une pathologie très agressive au pronostic sombre. Malgré de rares exceptions, cette maladie est aujourd’hui considérée comme incurable. La localisation de la tumeur rendant l’intervention chirurgicale impossible, le traitement de référence actuel n’est pas curatif et est limité à la radiothérapie. La plupart des équipes associent d’autres traitements médicaux à la radiothérapie avec une possible amélioration de la survie, sans que la supériorité d’un traitement par rapport à l’autre n’ait été démontrée.

La radiothérapie

Dans la plupart des cas, la radiothérapie fournit une réponse temporaire permettant d’améliorer les symptômes et de ralentir la progression radiologique de la tumeur, voire même de la réduire en volume. On assiste alors à une période de rémission de quelques mois avant une ré-évolution pratiquement inéluctable.

Si certaines formes de GITC sont plus radiosensibles, la radiothérapie ne permet pas d'offrir une guérison à long terme. Si le délai entre la radiothérapie est la ré-évolution est suffisamment long et si l’état clinique de l’enfant s’est amélioré après les sessions initiales, il est possible de refaire une radiothérapie au moment de la reprise de la maladie, avec à nouveau un bénéfice clinique en général. Dans certains cas, certaines formes que nous savons maintenant mieux identifier peuvent entrainer des métastases ailleurs dans le système nerveux (moelle épinière, cerveau) qui peuvent justifier une irradiation craniospinale.

Essais cliniques et innovation thérapeutique

Le décryptage de la biologie particulière de ces GITC nous a permis de comprendre que les mutations H3K27M entrainent un profond remodelage de l’organisation du génome des cellules tumorales, changeant l’expression de nombreux gènes impliqués dans la différenciation (donc la maturation) des cellules du système nerveux central. On peut ainsi considérer que ceci entraine le maintien de la plupart des cellules tumorales dans un état qui ressemble aux cellules souches du cerveau. Ces cellules souches tumorales sont alors habituellement résistantes aux chimiothérapies classiques et à la radiothérapie, sont extrêmement mobiles et échappent au système immunitaire. Ces phénomènes qui existent dans tous les gliomes malins (où ils concernent environ 5% des cellules tumorales) se trouvent amplifiées dans les GITC où plus de 80% des cellules tumorales se trouvent dans cet état indifférencié. Et contrairement aux cellules souches normales, elles ne peuvent plus entrer en différenciation et devenir des cellules normales du cerveau (neurone, astrocyte ou oligodendrocyte).

Aujourd’hui, nous ne savons pas bloquer l’effet de la mutation H3K27M même si de nombreuses recherches s’y attachent, nous pouvons cependant agir sur un certain nombre de conséquences de l’effet de cette mutation et sur les anomalies associées qui participent à la progression de la maladie. Ainsi, la plupart des GITC présentent une activation d’une voie importante pour la survie des cellules appelée mTOR. C’est pourquoi une des familles de médicament les plus activement étudiées est celle de l’everolimus qui est donc un inhibiteur de cette voie qui sensibilise aux effets de la radiothérapie.

D’autres médicaments peuvent être proposés, guidés par le profil des anomalies retrouvées avec l’analyse (séquençage) de la biopsie. Selon les caractéristiques du GITC, les médecins de Gustave Roussy peuvent proposer aux patients de participer à des protocoles de recherche clinique qui visent à établir l’efficacité et l’innocuité de nouveau traitement. Si elle est adaptée, l’orientation vers un essai thérapeutique sera évoquée avec les familles par le pédiatre oncologue référent, leur permettant d’accéder à des traitements innovants pour cette maladie orpheline de traitement.

Les médecins de Gustave Roussy seront disponibles pour discuter avec les familles des options thérapeutiques possibles soit au diagnostic, soit en cas d’effet insuffisant du premier traitement qui sera proposé.

La recherche sur le GITC à Gustave Roussy

Gustave Roussy est le seul hôpital français qui dispose d’une équipe de recherche labellisée en 2020 par l’Inserm pour l’étude de cette maladie. Une quinzaine de chercheurs sont réunis dans l’équipe Génomique et oncogénèse des tumeurs cérébrales pédiatriques de l’Unité Inserm U981, pour comprendre cette maladie et découvrir de nouveaux traitements.

Nos découvertes des principaux types de GITC ont servi à l’élaboration de la classification de ces tumeurs par l’Organisation Mondiale de la Santé en collaboration avec l’équipe du Pr Varlet à l’hôpital Sainte-Anne. Nous utilisons également un fragment de la biopsie pour fabriquer des avatars cellulaires, tissulaires (organoïdes tumoraux en trois dimensions) et murins qui miment les caractéristiques de la maladie chez les patients. La banque d’avatars disponibles recouvre la plupart des types de GITC rencontrés et permet de tester de nouveaux traitements de façon plus exhaustive dans des essais précliniques. De plus amples informations sont disponibles en français sur le site internet de l’équipe de recherche.