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Exploration et modulation thérapeutique des interactions hôte-tumeur dans les carcinomes des VADS

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Exploration et modulation thérapeutique des interactions hôte-tumeur dans les carcinomes des VADS

Exploration et modulation thérapeutique des interactions hôte-tumeur dans les carcinomes des VADS

Cette équipe est rattachée à l’UMR 9018 Aspects métaboliques et systémiques de l’oncogenèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (METSY)

Il est de plus en plus clair que les tumeurs malignes, même d'apparence localisées, entraînent des bouleversements à distance, dans de nombreux organes et tissus. Ceci s’applique particulièrement aux tumeurs des voies aéro-digestives supérieures. Réciproquement, pour être efficace, le traitement des tumeurs réclame une mobilisation de l'ensemble de l'organisme, notamment une réactivation du système immunitaire et une amélioration de l'état nutritionnel. Nos projets de recherche s’inscrivent dans ces deux grandes thématiques.

Thèmes de recherche de l’équipe

Les carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent un sixième de l’effectif des cancers à l’échelle mondiale. Ils posent un problème majeur de santé publique dans de nombreux pays, notamment en France. La plupart sont liés à la consommation de tabac et d'alcool mais pour une fraction d'entre eux, il existe une composante étiologique virale. Il s’agit principalement des carcinomes oropharyngés, souvent associés à une infection par des papillomaviridae (Human Papillomavirus ou HPV) et des carcinomes nasopharyngés souvent associés à une infection par EBV (Epstein-Barr virus).

Notre activité porte sur trois axes principaux.

1) L'étude des effets immunosuppresseurs de la galectine-9 (gal-9) dans le microenvironnement tumoral et le développement d’anticorps neutralisants anti-gal-9. Afin de pouvoir étudier les effets immunosuppresseurs de la gal-9 dans un contexte tumoral in vivo, nous avons généré des lignées tumorales murines isogéniques invalidées ou non pour la gal-9. Des données récentes obtenues grâce à l’un de ces modèles tendent à montrer un effet suppresseur en aval de l’interféron g. Pour mémoire, la galectine-9 exerce également de puissants effets immunosuppresseurs dans le contexte des infections virales aigues ce qui renforce l’intérêt de nos travaux sur ce sujet.

2) L'utilisation d’adénovirus recombinants pour de nouvelles stratégies vaccinales. L’originalité de notre approche vaccinale consiste à produire des particules adénovirales qui sont à la fois vectrices de gènes recombinants et porteuses d’épitopes vaccinaux insérés dans les protéines de la capside. Actuellement, ces épitopes sont des épitopes du virus HPV mais la même stratégie pourra être appliquée à d’autres virus responsables de pathologies infectieuses. Une autre voie de recherche consiste à produire des adénovirus réplicatifs combinant à la fois des propriétés oncolytiques et des propriétés vaccinales. Enfin, un projet complémentaire vise à améliorer la pénétration des particules virales dans des cellules peu sensibles aux vecteurs viraux par combinaison avec l'application d'un champ électrique.

3) L’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires de l'atrophie musculaire chez les patients porteurs de carcinome des VADS. Grâce au développement de la chirurgie reconstructrice, il devient possible d'avoir accès à de petits échantillons musculaires qui nous permettent d’étudier les altérations musculaires in situ, notamment par des analyses du transcriptome (RNAseq).

Influence des facteurs solubles libérés par les cellules malignes de carcinomes des VADS sur la différenciation des myoblastes immortalisés.

Influence des facteurs solubles libérés par les cellules malignes de carcinomes des VADS sur la différenciation des myoblastes immortalisés. La différenciation musculaire a été induite dans des myoblastes immortalisés humains (cellules MyoN) cultivés in vitro pendant sept jours dans des plaques  de type Transwell, soit (A) en l'absence de co-culture, soit (B) en co-culture indirecte avec des cellules SQ20B (dérivées d'un carcinome épidermoïde du larynx). Préalablement à cette incubation, les myoblastes ont été marqués par des colorants biocompatibles spécifiques soit des noyaux (Hoechst, bleu), soit des mitochondries (MitoTracker TM, rouge). La différenciation des myoblastes est profondément altérée sous l'influence des cellules SQ20B comme le montrent, par exemple, l'absence d'alignements des noyaux ou encore la faible activité des mitochondries, reflétée par la faible émission de fluorescence du MitoTracker TM (barre d'échelle: 100 mm).

 

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