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GUSTAVE ROUSSY
1er centre de lutte contre le cancer en Europe, 3 000 professionnels mobilisés

Génétique et modélisation des leucémies de l’enfant

Responsable
Dr Thomas Mercher
Tel : + 33 (0)1 42 11 44 83
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Secrétariat
Paule Zanardo
Tel : 01 42 11 42 33 Fax : 01 42 11 52 40
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Pavillon de recherche 2, Niveau 3
Pièce 342

Frise de présentation (bandeau): 
Génétique et modélisation des leucémies de l’enfant

Equipe Génétique et modélisation des leucémies de l’enfant

Cette équipe est rattachée à l’UMR 1170 Hématopoïèse normale et pathologique et fait partie du réseau national sur les leucémies de l'enfant CONECT-AML.

Les cancers pédiatriques affectent environ 1 enfant sur 600 et représentent la deuxième cause de décès des enfants en France. Les hémopathies malignes représentent 45% des cancers pédiatriques. Les caractéristiques cliniques des cancers pédiatriques suggèrent qu'ils ont des bases moléculaires différentes comparées aux cancers similaires chez l'adulte. Cependant, les mécanismes de la transformation leucémique et les bases de l'association exclusive entre plusieurs mutations et les cancers pédiatriques ne sont pas connus.

L'objectif de nos études est d'identifier les bases génétiques des leucémies de l’enfant afin de mieux comprendre les mécanismes de transformation et de permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Pour cela, nous effectuons des analyses génétiques pour identifier de façon exhaustive les altérations chromosomiques et géniques observées dans les leucémies. D’autre part, nous réalisons également des analyses fonctionnelles en développant des modèles utilisant des cellules humaines (xénogreffes de cellules primaires de patients) ou des modèles transgéniques.

Nous avons concentré nos études sur les leucémies aiguës mégacaryoblastiques (LAM-M7), un sous-type de leucémie principalement diagnostiqué chez les enfants. En effet, la majorité des cas les LAM-M7 sont des maladies de novo associés à une survie à 3 ans faible (de 14% à 34% selon les études) malgré une chimiothérapie intensive. Les LAM-M7 sont également fréquemment diagnostiquées chez les patients une prédisposition (Trisomie 21 ou Syndrome de Down) pour lesquels le taux de survie de 80%.

Au cours des dernières années, nous avons identifié et caractérisé plusieurs altérations génétiques trouvées dans les LAM-M7 pédiatriques:

  • Une translocation chromosomique t(1; 22) (p13;q13) qui conduit à l'expression de la protéine de fusion OTT-MAL dans environ 20% des patients (Mercher et al, PNAS 2001).
  • Une inversion chromosomique inv(16) (p13;q24) récemment identifiée dans le laboratoire qui conduit à l'expression d'un oncogène de fusion entre CBFA2T3 (plus connus sous le nom ETO2) et GLIS2 dans ~30% des patients (Thiollier et al, JEM 2012).
  • Diverses altérations chromosomiques conduisant à l’expression d’oncogènes de fusion impliquant les gènes NUP98 et MLL et associées à un groupe plus hétérogène de patients présentant une altération de l’expression de plusieurs gènes HOX. 10-15% des patients ne présentent pas de mutations connues et restent à être caractériser.

Nos études fonctionnelles ont montré que la fusion OTT-MAL active de façon aberrante la voie de signalisation Notch (Mercher et al. JCI 2009), qui joue un rôle dans le développement normal de la lignée érythro-mégacaryocytaire (Mercher et al, Cell Stem Cell 2008), Cependant, l'expression de la fusion OTT-MAL seule n’induit pas de développement leucémique chez la souris. Parmi les autres mutations récurrentes des LAM-M7, nous avons étudié des mutations de protéines de signalisation, tels que MPL, le récepteur de thrombopoïétine, ou des kinases JAK, mutés dans ~15 à 20% des patients. Ainsi, la co-expression de OTT-MAL avec un mutant MPL a conduit au développement du premier modèle de LAM-M7 confirmant l’importance de coopération oncogéniques dans cette maladie. La fusion ETO2-GLIS2 implique le facteur de transcription GLIS2 régulé par l’activation de la voie Hedgehog et les patients ETO2-GLIS2 présentent une signature d'expression de la voie Hedgehog (Thiollier et al JEM 2012). Bien que la voie Hedgehog ait été impliquée dans d'autres tumeurs malignes, la fusion ETO2-GLIS2 représente le premier exemple d'altération directe de la voie dans les leucémies.

Nous étudions actuellement les bases moléculaires de son rôle dans la leucémogenèse. Afin de reproduire fidèlement les altérations chromosomiques génétiques trouvées dans les leucémies, nous développons au laboratoire des modèles basés sur la modification ciblée du génome par une approche CRISPR/Cas9 directement dans les cellules humaines et murines. En parallèle, nous poursuivons le développement de modèles de xénogreffes d’échantillons primaires de patients pour reproduire les caractéristiques de la maladie humaine (Thiollier et al, JEM 2012) et nous effectuons des tests précliniques pour évaluer l'efficacité de stratégies thérapeutiques. Dans le cadre d'une collaboration avec John Crispino (Chicago, États-Unis), nous avons établi l'efficacité de la kinase Aurora A sur les cellules humaines AMKL dans des modèles murins (Wen et al, Cell 2012). Nous développons actuellement de nouveaux modèles utilisant des cellules primaires bioluminescentes permettant un meilleur suivi de la réponse à des approches thérapeutiques ciblées.

D’autre part, nous étudions les altérations de nombre de chromosomes dans les leucémies (ex : monosomie, trisomie, hyperdiploïdie). En effet, l’impact fonctionnel de l’altération du dosage d’un ou plusieurs gènes associée aux anomalies de nombre reste encore mal connu. La trisomie 21 est une une anomalie cytogénétique fréquemment observée dans les leucémies aiguës (LA) pédiatriques. Acquise, la trisomie 21 est l’aneuploïdie la plus souvent retrouvée dans les LA lymphoblastiques B (LAL-B, 15%) et mégacaryoblastiques (LAM7, >25%). De plus, les patients porteurs d’une trisomie 21 constitutionnelle (syndrome de Down, DS) présentent un risque accru de développer des leucémies durant l’enfance, comparé à la population générale (20 à 50 fois plus élevé pour les LAL-B et jusqu’à 500 fois plus élevé pour les LAM7). Nous avons reproduit l’acquisition des anomalies génétiques décrites dans la pathologie humaine (trisomie 21, Gata1s et MPLW515L), en utilisant le modèle transgénique Ts1Rhr ; trisomique pour 33 gènes orthologues du chromosome 21 humain, et montré que certains gènes trisomiques, dont DYRK1A, prédisposent au développement des DS-LAM7. Nous cherchons maintenant à déterminer si la trisomie de Dyrk1a est nécessaire et suffisante au développement des DS-LAM7. Nous étendons nos analyses aux leucémies lymphoblastiques B présentant des altérations de nombre de chromosomes.

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