Génomique Translationnelle du Cancer
L'équipe est soutenue par une subvention de la Fondation ARC "Emerging Leaders in Oncology".
Cette équipe appartient à l'UMR 981 - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie.
Faire progresser la génomique du cancer : Décrypter la résistance et la mutagenèse
Notre équipe de génomique translationnelle du cancer se consacre à démêler les fondements génétiques du cancer, avec une double focalisation sur la mutagenèse induite par les dommages et les mécanismes génétiques de résistance aux traitements anti-néoplasiques. Nous pensons qu'en comprenant comment les cellules normales se transforment en cellules cancéreuses et comment les cellules cancéreuses évoluent sous thérapie, nous pouvons ouvrir la voie à des traitements plus efficaces et à de meilleurs résultats pour les patients.
Nos Intérêts et Projets de Recherche
Comprendre la Mutagenèse Induite par les Dommages
Nous étudions comment diverses formes de dommages conduisent à l'accumulation de mutations dans le cancer. Nos modèles incluent :
- Cancers de la peau exposés aux UV : Examen de l'impact des radiations UV sur les profils mutationnels.
- La maladie Xeroderma Pigmentosum (XP) : Étude de ce trouble génétique caractérisé par une incapacité à réparer les lésions de l'ADN, en étroite collaboration avec l'association "Les Enfants de la lune".
- Cancers avancés traités par des thérapies génotoxiques : Analyse de la manière dont les traitements anticancéreux qui endommagent l'ADN contribuent aux mutations ultérieures.
Notre objectif est de caractériser les réponses cellulaires aux dommages, d'identifier les facteurs influençant les processus mutationnels, et de comprendre pourquoi le risque de cancer varie entre les individus et les types de cancer. Cette recherche vise à prédire l'efficacité des traitements et la probabilité de développement de la résistance.
Décrypter la Résistance aux Traitements Anti-Néoplasiques
Nous disséquons les stades ultérieurs de l'évolution du cancer en comparant les paysages génétiques, épigénétiques et transcriptionnels des tumeurs avancées et réfractaires avec des tumeurs primaires non traitées du même type. Cette approche nous aide à comprendre comment les cancers deviennent résistants à la thérapie.
Nos projets dans ce domaine comprennent :
- Analyse de la cohorte META-PRISM : À travers l'étude PRISM à Gustave Roussy, nous analysons de grandes cohortes génétiques avec des données de séquençage de l'exome entier (WES) et de séquençage d'ARN (RNA-seq) à différentes étapes de progression. Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé réfractaire, nous avons identifié des marqueurs génétiques qui améliorent la prédiction de la survie à 6 mois et optimisent la sélection des patientes pour les essais cliniques de Phase I.
- Collaboration Sanofi sur la résistance au cancer du poumon : Nous caractérisons activement les mécanismes de tolérance et de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dans les cancers du poumon. Cette étude de cohorte prospective collecte des échantillons au départ, à la meilleure réponse et aux stades de résistance. Nous utilisons le WES et le RNA-seq en vrac, ainsi que des approches unicellulaires incluant le scRNA-seq, l'ATAC-seq et le scDNA-seq avec Tapestri. Un aspect unique est notre focalisation sur la caractérisation du cancer à son stade persistant, visant à optimiser les schémas de traitement en comprenant les caractéristiques des cellules persistantes qui mènent à la résistance.
- Projets du Consortium MyProbe sur le cancer du sein : Dans le cadre du consortium MyProbe, deux projets visent à prédire les marqueurs de résistance à l'hormonothérapie dans le cancer du sein RH+/Her2-. Ces travaux exploitent de grandes cohortes homogènes de tumeurs au départ et résistantes, en employant des approches novatrices telles que l'ATAC-seq pour disséquer les caractéristiques épigénétiques uniques des cancers réfractaires et le séquençage de l'ADN unicellulaire pour découvrir l'impact de la sous-clonalité sur l'agressivité de la maladie.
Orientations Futures et Capacités Techniques
Pour l'avenir, nous visons à identifier des ensembles complets de marqueurs génétiques et épigénétiques qui capturent toute la complexité du cancer. L'application d'approches unicellulaires, intégrant des données sur la génétique, l'épigénétique et la transcriptomique, est essentielle pour obtenir un profil complet du cancer.
Notre laboratoire s'appuie sur une forte composante bioinformatique qui guide nos expérimentations en laboratoire. Nos bioinformaticiens dédiés développent des pipelines robustes communs à plusieurs projets, tels que notre pipeline de séquençage de nouvelle génération (NGS) pour l'analyse du génome du cancer. Ce pipeline évalue les variations somatiques et germinales, traitant les données de séquençage du génome entier, de l'exome ou de panels en mode tumeur seule ou tumeur/normal. Il identifie les mutations ponctuelles, les altérations somatiques du nombre de copies, et récupère des informations tumorales critiques comme la pureté, le score d'instabilité des microsatellites et la charge mutationnelle tumorale. Notre pipeline NGS d'ARN réalise l'appel de fusions géniques et déconvolutionne le microenvironnement tumoral à partir des comptes de transcrits. Les variants génétiques sont automatiquement annotés à l'aide des bases de données OncoKB et CiViC.
De nouveaux pipelines, y compris ceux pour le traitement des données ATAC-seq et RNA-seq unicellulaire, sont continuellement développés. Notre laboratoire favorise un environnement collaboratif où chaque scientifique ou doctorant dirige un projet principal tout en contribuant à d'autres. Pour la recherche sur la mutagenèse induite par les dommages, nous validons activement des profils mutationnels particuliers, en particulier ceux liés aux aberrations des voies de réparation de l'ADN ou aux génotoxines, dans des contextes expérimentaux. Notre attention se porte notamment sur les déficiences de la réparation par excision de nucléotides et la mutagenèse induite par les UV.
